Co wspólnego mają koktajl, feminizm i mikroskop elektronowy? Kilka słów o wirusie JC

Co wspólnego mają koktajl, feminizm i mikroskop elektronowy? Kilka słów o wirusie JC

Autorką tekstu jest dr Ewa Krawczyk, właścicielka i autorka bloga Sporothrix

„Pink Bacardi mit cherry!! Dann erste EM session mit Sam, 62-393. CRYSTAL INTRANUCLEAR VIRUS!!!! POLYOMA??” Tak radośnie wygląda notatka, zapisana w 1964 roku w dzienniku niemieckiej badaczki pracującej na Uniwersytecie Wisconsin w USA, Gabriele M. Zu Rhein, kiedy to w preparacie oglądanym w mikroskopie elektronowym zobaczyła charakterystyczne złogi wyglądające na cząstki wirusowe. Nie mogła w to uwierzyć ani ona, ani jej najbliższy współpracownik i współautor sukcesu – Shi-Ming (Sam) Chou, stąd uwaga o Bacardi, który to drink żartobliwie uznali oboje za źródło swoich złudzeń.

Ekscytujące wyniki – odkrycie cząstek wirusowych przypominających papowawirusy (obecnie nazwa ta nie jest stosowana, a byłe papowawirusy klasyfikowane są w dwu rodzinach: papillomawirusów i poliomawirusów) w utrwalonych w formalinie preparatach mózgowych pacjenta zmarłego na chorobę zwaną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią – Gabriele Zu Rhein ogłosiła wkrótce na spotkaniu wirusologów zajmujących się chorobami zakaźnymi mózgu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) to ogromnie ciężka choroba, której nazwa dość dobrze tłumaczy, co dzieje się w mózgu pacjenta. Charakteryzuje się ona powoli postępującym zniszczeniem (ang. -pathy) w wielu miejscach (ogniskach, ang. multifocal) istoty białej mózgu (ang. leukoencephalo-). Opisana została po raz pierwszy niedługo przed odkryciem przez Zu Rhein i Chou jej czynników sprawczych w mózgu, bo w 1958 roku. Sam wirus wyizolowany został natomiast w 1971 roku i nazwany inicjałami pacjenta, Johna Cunninghama – stąd jego nazwa JC lub JCV – z mózgu, z którego udało się wyhodować czynnik zakaźny.

Tymczasem jednak Gabriele Zu Rhein miała opowiedzieć o dokonanym odkryciu. Spotkanie nie poszło najlepiej. Na Zu Rhein spadły gromy w postaci krytyki ze strony Alberta Sabina (tego Sabina od doustnej szczepionki przeciw polio). „To oburzające, wszędzie widzą tylko wirusy” beształ ją. „Mikroskop elektronowy nie jest właściwym narzędziem pracy wirusologa” krytykował metody użyte przez badaczy (faktem jest, że Zu Rhein i Chou oglądali skrawki utrwalone w formalinie, a formalina nie najlepiej wpływa na wygląd struktur wewnątrzkomórkowych – cóż z tego jednak, wirusy są całkiem nieźle widoczne).

Co wspólnego mają koktajl, feminizm i mikroskop elektronowy? Kilka słów o wirusie JC

Ryc. 1. Nadzwyczaj piękne zdjęcie przedstawiające jądro oligodendrocytu (komórki gleju odpowiedzialnej za tworzenie osłonek mielinowych w ośrodkowym układzie nerwowym), pochodzące z publikacji Zu Rhein i Chao, Science, 1965 (zacytowana, nr 1). Strzałki pokazują błonę jądrową, VP to „cząstki przypominające papowawirusy”, C – resztki chromatyny. Powiększenie około 56100 razy.

Nikt nie poparł Gabriele (choć później przyszły nieśmiałe głosy wsparcia), a ona sama miała ochotę zniknąć. Sabin nadal obgadywał ją i jej wyniki. „Ona myśli, że widziała brodawki w mózgu” złościł się do kolegi Gabriele (brodawki powodowane są przez wirusy brodawczaka, wówczas zaliczane, jak wspomniałam, także do papowawirusów). Nie omieszkał także poczęstować jej anegdotką: „Pani doktor, jeśli pani weźmie kawałek drewna, porzeźbi coś w nim, a potem pomaluje, a potem wypoleruje, to rzeczywiście na końcu wyjdzie z tego jabłko”.

Nevertheless, she persisted, jak powiedzielibyśmy dzisiaj. Identyfikacja wirusa nazwanego później JC została opisana i opublikowana w 1965 roku w bardzo prestiżowym Science i przyniosła autorom, Zu Rhein i Chou, zasłużoną sławę. Gabriele Zu Rhein kontynuowała swoją piękną karierę naukową, 40 lat później współdokonała kolejnego ważnego odkrycia, także przy pomocy mikroskopii elektronowej – tym razem chodziło o mykoplazmy w mózgu jako postulowaną przyczynę demencji – i wychowała mnóstwo następców. Zmarła w 2016 roku w wieku 96 lat.

Co wspólnego mają koktajl, feminizm i mikroskop elektronowy? Kilka słów o wirusie JC

Ryc. 2. Gabriele Zu Rhein. Zdjęcie pochodzi z zacytowanej publikacji nr 2.

Jak już wiemy, wirus JC jest czynnikiem zakaźnym powodującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię. Jest wirusem małym, o średnicy około 45 nm, nie posiada otoczki, a jego genom to dwuniciowy DNA. Występuje bardzo powszechnie. Uważa się, że zakażonych jest ponad połowa ludzi na świecie, a niektóre dane mówią o wykrywaniu przeciwciał przeciw JC u nawet 90% dorosłych osób. Nie znaczy to jednak, że choroba przezeń powodowana jest równie powszechna. PML jest chorobą zaliczaną do rzadkich, aczkolwiek liczba przypadków wzrosła znacznie w czasie epidemii zakażeń HIV i AIDS w latach 80. XX wieku. W kolejnych latach, w związku z wprowadzanym sukcesywnie leczeniem antyretrowirusowym (przeciw-HIV), liczba przypadków postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii zmalała, po czym niestety – na skutek stosowania nowoczesnych terapii w postaci zwłaszcza przeciwciał monoklonalnych – obecnie znowu zaczyna narastać.

Wirus JC bowiem powoduje PML tylko u osób z zaburzeniami funkcjonowania układu odpornościowego. Infekcja HIV, toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza, różne nowotwory, przeszczepy narządów i szpiku kostnego, jak również stosowanie takich leków jak natalizumab, fumaran dimetylu, rytuksymab czy inne leki immunosupresyjne – wszystko to może sprzyjać rozwinięciu się choroby.

Do zakażenia wirusem JCV dochodzi zwykle drogą oddechową lub fekalno-oralną. Wirus wędruje do nerek i tam najczęściej pozostaje uśpiony (latentny), bez powodowania żadnych objawów chorobowych. Około 40% zdrowych nosicieli w tej fazie wydala wirusy z moczem, całkowicie bezobjawowo. Dopóki nosiciel nie zacznie mieć jakichś kłopotów ze zdrowiem, które w poważny sposób upośledzają jego układ immunologiczny, i dopóki sam wirus nie przejdzie zmian na poziomie molekularnym, które wywołają jego tropizm (skłonność do zakażenia) do układu nerwowego – wirus pozostanie w uśpieniu, pod (prawdopodobnie) kontrolą limfocytów T cytotoksycznych. Mechanizm reaktywacji wirusa JC nie jest zbyt dobrze poznany. Wiadomo, że musi nastąpić spadek odporności, wirus musi nabrać cech neurotropowych, musi też przewędrować do mózgu (być może przy pomocy limfocytów B), wniknąć do komórek gleju (oligodendrocytów), a w nich musi dojść do ekspresji wirusowych genów. Istotną kwestią w rozwoju PML jest także zaburzenie funkcji obronnych mózgu przed zakażeniem (sprawowanych między innymi przez komórki mikrogleju) przed zakażeniem.

Co wspólnego mają koktajl, feminizm i mikroskop elektronowy? Kilka słów o wirusie JC

Ryc. 3. Schemat zakażenia wirusem JC. Wirusy wnikają do jamy ustnej człowieka, wędrują (najprawdopodobniej drogą krwi) do narządów takich jak nerki, a także do mózgu. Kiedy w organizmie dochodzi do immunosupresji, wirus ulega zmianom powodującym, że może namnażać się w istocie białej mózgu, co prowadzi do rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (schemat pochodzi z zacytowanej publikacji nr 5).

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia jest chorobą demielinizacyjną, co oznacza, że wirus JC niszczy oligodendrocyty, co w konsekwencji powoduje uszkodzenie i rozpad osłonek mielinowych w mózgu. Osłonka mielinowa odgrywa istotną rolę w przewodzeniu bodźców nerwowych, zatem przy jej uszkodzeniu dochodzi do objawów ubytkowych. Ogniska demielinizacji w mózgu odpowiedzialne są za objawy kliniczne PML: zaburzenia funkcji motorycznych, upośledzenie widzenia i zaburzenia mowy, zaburzenia poznawcze, a także porażenie mięśni. Często opisywanymi problemami u pacjentów są: niezdarność, niemożność utrzymania równowagi, narastające osłabienie mięśni (często z jednej tylko strony ciała), podwójne lub zamglone widzenie, utrata czucia, bóle głowy, a także zmiany w zachowaniu, dezorientacja czy zmiany osobowości. Jeżeli zniszczenia dokonywane przez wirusy dotyczą płatów ciemieniowych lub potylicznych, PML może być również przyczyną tzw. zespołu obcej ręki.

Stukam na maszynie prawą ręką. Lewą musiałem przywiązać do poręczy fotela, bo była przeciwna. Wyrywała papier z maszyny, nie dała się udobruchać żadnymi argumentami, a przy krępowaniu podbiła mi oko. Jest to skutek podwojenia. Każdy ma w głowie dwie półkule mózgu połączone wielkim spoidłem. Po łacinie corpus callosum. Dwieście milionów białych włókien nerwowych łączy mózg, żeby mógł zebrać myśli, ale już nie u mnie. Ciach i po wszystkim. I nawet nie było żadnego ciachnięcia, tylko ten poligon, na którym księżycowe roboty wypróbowywały nową broń. Napatoczyłem się tam zupełnie przypadkowo. [Stanisław Lem, Pokój na Ziemi]

Postępujące zmiany w mózgu stopniowo prowadzą do zgonu. Śmiertelność w przypadku postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii szacuje się na 30-50% w ciągu kilku-kilkunastu miesięcy od diagnozy, zależy to od postaci i rozpoczętego leczenia. Pacjenci, którzy przeżywają dłużej, doświadczają bardzo poważnych zaburzeń neurologicznych.

Leczenie celowane nie istnieje. W przypadku PML związanej ze stosowaniem leków immunosupresyjnych należy leki te jak najszybciej wycofać, w przypadku PML związanej z HIV – zalecane jest natychmiastowe rozpoczęcie terapii antyretrowirusowej. Pamiętać jednak należy o ryzyku wystąpienia zespołu IRIS (ang. Immune reconstitution inflammatory syndrome), kiedy to układ odpornościowy zaczyna odbudowywać swoje funkcje, a komórki tego układu wnikają do ognisk PML, powodując paradoksalnie znaczne pogorszenie objawów neurologicznych u chorego.

Co wspólnego mają koktajl, feminizm i mikroskop elektronowy? Kilka słów o wirusie JC

Ryc. 4. Obraz MRI mózgu ukazujący duże ognisko PML w istocie białej przy użyciu dwóch metod, tzw. sekwencji obrazowania: T1 z lewej i FLAIR z prawej). Zdjęcie pochodzi z zacytowanej publikacji nr 4.

W ostatnich latach pojawiły się badania i analizy, wskazujące na to, że wirus JC związany jest nie tylko z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią. Okazuje się, że może on atakować także istotę szarą mózgu oraz powodować inne zespoły chorobowe. Specjaliści wymieniają tu: zakażenie neuronów w móżdżku, encefalopatie na skutek infekcji neuronów piramidowych i astrocytów w obrębie istoty szarej mózgu, a także zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Zespoły te nie tylko potwierdzają silne powinowactwo wirusów JC do ośrodkowego układu nerwowego, ale i sugerują, iż wirusy te mogą mieć dla nas jeszcze wiele (niemiłych) niespodzianek.

Literatura:

  1. Gabriele M. Zu Rhein and Shi-Ming Chou. Particles Resembling Papova Viruses in Human Cerebral Demyelinating Disease. Science 1965; 148: 1477-1479
  2. Hart MN. IN MEMORIAM: Gabriele M. Zu Rhein, MD, April 5, 1920–February 26, 2016. J Neuropathol Exp Neurol 2016; 75: 813
  3. Human Polyomaviruses, Molecular and Clinical Perspectives. Ed. Khalili K, Stoner GL. Wiley-Liss Inc. 2001
  4. Grebenciucova E, Berger JR. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Neurol Clin 2018; 36: 739–750
  5. Pietropaolo V et al. John Cunningham virus: an overview on biology and disease of the etiological agent of the progressive multifocal leukoencephalopathy. New Microbiologica 2018; 41: 179-186
  6. Hassan A, Josephs KA. Alien Hand Syndrome. Curr Neurol Neurosci Rep 2016; 16: 73
  7. Miskin DP, Koralnik IJ. Novel syndromes associated with JC virus infection of neurons and meningeal cells: no longer a gray area. Current Opinion in Neurology 2015; 28: 288-294
Tekst autorstwa Agnieszki Kawuli   „Niechcący podsłuchałam, jak tata mówił do dziadka: – Po prostu mózg umiera. Czy Pan rozum... czytaj więcej
Autorką tekstu jest dr Ewa Krawczyk, właścicielka i autorka bloga Sporothrix Odra uważana jest często za tzw. łagodną chorobę... czytaj więcej
Zmiany klimatu są dziś tak widoczne, że nie da się ich negować. Z roku na rok odnotowuje się coraz wyższe średnie roczne temp... czytaj więcej
Większość z czytelników zapewne słyszała o rozróżnieniu komunikacji na werbalną i niewerbalną. Komunikacja werbalna opiera si... czytaj więcej