Zapomnieć o chorobie Alzheimera? Indukcja fal gamma szansą na regresję choroby.

Zapomnieć o chorobie Alzheimera? Indukcja fal gamma szansą na regresję choroby.

Alice Howland jest pięćdziesięcioletnią profesor językoznawstwa na Columbia University. Znajduje się u szczytu swojej kariery naukowej, a także ma kochającą rodzinę i wspaniałych przyjaciół. Wiedzie życie niemal idealne. Dzieje się tak do czasu, aż Alice zauważa, że raz po raz zaczyna jej brakować słów, zapomina o umówionych spotkaniach oraz gubi się w miejscach, które wcześniej dobrze znała. Podejrzewając u siebie problemy z pamięcią, zgłasza się do lekarza. Po przeprowadzeniu badań pada niespodziewana diagnoza: choroba Alzheimera.

Tak zaczyna się historia przedstawiona na kartach powieści Motyl autorstwa Lisy Genovy, zekranizowanej przez Richarda Glatzera i Washa Westmorelanda. W postać głównej bohaterki, w doskonałej kreacji aktorskiej, wciela się Julianne Moore. I chociaż można by pomyśleć, że dramat Alice to tylko literacka fikcja - nic bardziej mylnego. Opowieść o pani profesor, której w kwiecie wieku przyszło mierzyć się z otępieniem, nadzwyczaj dobrze odwzorowuje codzienne trudy, jakie napotykają osoby z chorobą Alzheimera.

Otępienie w przebiegu choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera jest zaledwie jedną, ale za to najczęstszą przyczyną otępienia.[1] Ze względu na to, że nasze społeczeństwo systematycznie się starzeje, stanowi ona coraz istotniejszy problem. Zapadalność wynosi niemal 1% rocznie w grupie osób pomiędzy 75 a 79 rokiem życia i wzrasta do niemal 7% wśród osób po ukończeniu 90 roku życia.[2]

W 99% przypadków jest to tzw. postać sporadyczna, związana z mutacją apolipoproteiny E - prowadzącą także do rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Pozostałe przypadki dotyczą tzw. postaci rodzinnej, w której dziedziczony jest jeden z wadliwych genów. W efekcie w mózgu gromadzą się nierozpuszczalne złogi tzw. amyloidu β, prowadzące do uszkodzenia neuronów i powstania objawów choroby.[3] Ta hipoteza jest stosunkowo dobrze udokumentowana w rodzinnej formie choroby, gdyż owe wadliwe geny odpowiadają za przekształcanie dokładnie tego białka, które staje się źródłem złogów. Patogeneza formy sporadycznej jest nieco mniej poznana. Istnieje także hipoteza dotycząca nadmiernej fosforylacji białka tau, gdyż to zjawisko koreluje z nasileniem objawów.[4] Chorobę Alzheimera leczy się za pomocą tzw. inhibitorów cholinesterazy i memantyny. Taka terapia niestety jedynie spowalnia jej przebieg, dlatego wciąż trwają poszukiwania nowych, skuteczniejszych metod.

Jedną z grup badawczych, która zajmuje się tym problemem, tworzą naukowcy z Massachusetts Institute of Technology i Georgia Institute of Technology and Emory University School of Medicine. W swoich badaniach posługują się tzw. mysimi modelami choroby Alzheimera. Skonstruowanie takiego modelu polega na modyfikacji genetycznej zwierzęcia laboratoryjnego tak, aby posiadało ono mutację warunkującą wystąpienie choroby. Poznano różne mutacje o takim charakterze, dlatego populacji zwierząt modelowych również jest kilka.[5]

Fantastyczne fale i jak je wywołać

Już wcześniej wykazano, że zaburzona aktywność komórek nerwowych może zaostrzać przebieg choroby. Okazywało się także, że zmieniając czynność neuronów, można redukować zauważalne pod mikroskopem zmiany. Funkcje poznawcze[6] wyższego rzędu stosunkowo często są związane z aktywnością o charakterze fal gamma.[7] Co więcej, wykazano na niektórych modelach mysich, że oscylacje gamma bywają zaburzone w chorobie Alzheimera, co tym bardziej zwróciło uwagę na ten typ aktywności mózgu. Dla potrzeb badań naukowych fale gamma można wywołać za pomocą metod: inwazyjnej - optogenetycznej[8] - oraz nieinwazyjnej. Ta ostatnia polega na działaniu na narządy zmysłów bodźcami - np. wizualnymi, akustycznymi - które następnie, przetwarzane przez mózg, wywołują w nim pożądaną przez naukowców aktywność. Metodę tę nazwano GENUS[9].

Wspomniani amerykańscy naukowcy w swoim poprzednim badaniu eksponowali myszy doświadczalne na działanie błysków światła o częstotliwości 40 Hz. Uzyskali w ten sposób pożądaną aktywność neuronów w pierwszorzędowej korze wzrokowej. Ku ich zdumieniu, ilość blaszek amyloidowych ulegała zmniejszeniu, gdyż komórki mikrogleju, odpowiedzialne m.in. za oczyszczanie mózgowia, częściej podejmowały się usuwania złogów.

Można by w tym momencie pomyśleć, że stanęliśmy przed genialnym w swej prostocie lekiem na otępienie - światłem stroboskopu. Jednak zaburzenia w funkcjonowaniu chorych na chorobę Alzheimera wiążą się z dysfunkcją wielu obszarów mózgu, w tym kilku kluczowych, takich jak hipokamp czy przyśrodkowa kora przedczołowa (mPFC) - które nie biorą bezpośrednio udziału w przetwarzaniu bodźców zmysłowych. Natomiast zacytowane badanie dotyczyło tylko pierwszorzędowej kory wzrokowej.

Czy ta metoda pozwala na dotarcie do głębszych części mózgu? A nawet jeśli zastosowanie GENUS może skutkować zmniejszeniem ilości złogów w tych krytycznych obszarach, to czy będzie się to wiązało z poprawą funkcji poznawczych? Naukowcy w swoim najnowszym badaniu spróbowali odpowiedzieć na te i inne pytania, które powstały w wyniku wcześniejszych prac.

Efekty uzyskane przy użyciu bodźców akustycznych

W poprzednim badaniu skupiono się na modulacji neuronów poprzez bodźce wizualne, natomiast w niniejszej pracy badano wpływ bodźców akustycznych. Grupę myszy typu dzikiego[10] eksponowano na trzy serie dźwięków o częstotliwościach kolejno 20 Hz, 40 Hz, 80 Hz oraz serię dźwięków o losowych częstotliwościach (próba kontrolna).  Aktywność mózgu rejestrowano przy użyciu sond odczytujących fale mózgowe z 32. odprowadzeń.[11] Najważniejszym wnioskiem płynącym z tej części eksperymentu jest odkrycie, że bodźce akustyczne o częstotliwości 40 Hz wywołują fale gamma w korze słuchowej (AC), polu CA1 hipokampa oraz przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC).

Następnie sprawdzono, czy taka stymulacja ma wpływ na charakterystyczne dla choroby Alzheimera zmiany w mózgach badanych zwierząt. Po siedmiu dniach indukowania fal gamma przez godzinę dziennie przy użyciu bodźców akustycznych o częstotliwości 40 Hz zaobserwowano istotną redukcję rozpuszczalnej frakcji amyloidu β w CA1 i AC u 6-miesięcznych myszy 5XFAD oraz 6-miesięcznych myszy APP/PS1.

W morfologii komórek mikrogleju zachodziły zmiany sugerujące, że przeprowadzają one proces usuwania amyloidu. W AC oraz CA1 6-miesięcznych myszy 5XFAD zauważono około 60-procentowy wzrost ilości mikrogleju. Reguła ta potwierdzała się także dla 9-miesięcznych myszy APP/PS1. Inną populacją komórek, których liczba rosła po stymulacji w wymienionych obszarach mózgu były astrocyty. W AC była to zmiana o 21,83 - 27,66%, natomiast w CA1 o 15,57 - 18,14%. Również i te komórki biorą udział w procesie usuwania złogów, między innymi poprzez modulację naczyń krwionośnych.

Sprawdzono, jaki wpływ miało GENUS na fosforylację białka tau[4]. Także i w tym zakresie uzyskano poprawę. Przy użyciu techniki Western Blot wykazano spadek fosforylacji tau T181 o 34,50% w obszarze hipokampa. Co więcej, stymulacja akustyczna u 6-miesięcznych myszy 5XFAD znacząco poprawiała zależne od funkcjonowania hipokampa pamięć i uczenie się. W testach rozpoznawania nowych obiektów (NOR), nowej lokalizacji obiektów (NOL) oraz w teście wodnego labiryntu Morrisa (MWM) wypadały one lepiej na tle grup kontrolnych. Nie wykazano takich zależności w przypadku innego organizmu modelowego - 12-tygodniowych myszy C57BL/6J.

Połączenie obu rodzajów bodźców

W ostatnim etapie eksperymentu sprawdzono wspólne działanie bodźców wizualnego i akustycznego, dokonując stymulacji przy użyciu połączonych 1-milisekundowych dźwięków i 12,5-milisekundowych błysków światła. Aktywność AC, CA1 i mPFC mierzono tak, jak uprzednio - za pomocą 32-odprowadzeniowego zestawu silikonowych sond. Połączenie obu tych modalności i stymulacja o częstotliwości 40 Hz spowodowały, że odpowiedź komórek mikrogleju oraz redukcja blaszek amyloidu dotarły aż do mPFC. W poprzednich próbach zmiany nie dosięgały tego regionu.

Czy choroba Alzheimera stanie się uleczalna?

Na podstawie zaprezentowanych wyników możemy stwierdzić, że przez narządy zmysłów można wpływać na aktywność mózgu i wywoływać w nim oscylacje gamma. Taki rodzaj aktywności neuronów okazuje się mieć pozytywny wpływ zarówno na redukcję złogów amyloidu, jak i funkcje poznawcze zwierząt laboratoryjnych. Naukowcom udało się także dotrzeć do głębszych regionów mózgu, które są związane powstawaniem choroby Alzheimera. W przypadku przyśrodkowej kory przedczołowej wymagało to zastosowania jednocześnie bodźców akustycznych i wizualnych. Czas pokaże, czy te badania przyczynią się do przełomu w leczeniu choroby Alzheimera. Jako społeczeństwo starzejące się życzylibyśmy sobie, żeby nastąpił on jak najszybciej.

[1] Choroba Alzheimera odpowiada za powstawanie 35 - 70% wszystkich otępień. Taką informację odnajdziemy w Neurologii autorstwa profesorów W. Kozubskiego, P. P. Liberskiego oraz J. Morysia.

[2] Na podstawie badania: Incidence and subtypes of dementia in three elderly populations of central Spain., Bermejo-Pareja F, Benito-León J, Vega S, Medrano MJ, Román GC. „J. Neurol. Sci.”. 264 (1–2), s. 63–72, 01 2008. DOI: 10.1016/j.jns.2007.07.021. PMID: 17727890.

[3] Więcej o hipotezach powstawania choroby Alzheimera można przeczytać w wymienionej powyżej książce Neurologia.

[4] Zwięzłą informację o białku tau odnajdziemy w Wikipedii: https://pl.wikipedia.org/wiki/Bia%C5%82ko_tau

[5] W zaprezentowanym badaniu są to na przykład modele 5XFAD lub C57BL/6J. Często podaje się wiek takich myszy, dlatego, że amyloid - czyli złogi białka - powstaje stopniowo i wiek jest ważnym punktem odniesienia, gdy porównujemy np. ilość tego białka.

[6] Do funkcji poznawczych należą np. pamięć, spostrzeganie zmysłowe, myślenie, funkcje językowe, uwagę. W chorobie Alzheimera w dużej mierze upośledzeniu ulega pamięć. Są jednak takie rodzaje otępienia, które dotykają np. głównie funkcje językowe.

[7] Fale gamma to okresowa aktywność elektryczna neuronów o częstotliwości 30–70 Hz. Są to najszybsze z fal mózgowych.

[8] Więcej informacji na przykład tutaj: https://pl.wikipedia.org/wiki/Optogenetyka

[9] Jest to skrót od gamma entrainment using sensory stimuli.

[10] Typ dziki to zdrowa forma danego organizmu, będąca dla niego reprezentatywna.

[11] Jest to sposób zapisu aktywności mózgu, podobnie jak klasyczne EEG. Więcej o tej metodzie tutaj: https://www.cambridgeneurotech.com/silicon-probes

Interesujesz się tematem choroby Alzheimera? Przeczytaj jeszcze:

1. Po co udawać? Zachowywanie pozorów w chorobie Alzheimera 

2. Czy starzenie się, choroba Alzheimera i wirtualna rzeczywistość mogą mieć ze sobą coś wspólnego?

3. Diagnostyka choroby Alzheimera

W celu zapobiegania wielu patologiom wynikającym z siedzącego trybu życia Światowa Organizacja Zdrowia zaleca, aby ćwiczenia... czytaj więcej
Układ nerwowy dzięki całej swojej złożoności jest w stanie umożliwić człowiekowi interakcję otaczającym go światem. Procesy t... czytaj więcej
Nasze potrzeby społeczne są silnie uwarunkowane różnymi czynnikami psychologicznymi, dlatego optymalna liczba kontaktów inter... czytaj więcej
Co czyni nas szczęśliwymi? Pieniądze, praca, sława? Wnioski płynące z wyjątkowego, trwającego ponad 80 lat badania nad ludźmi... czytaj więcej