Autorką tekstu jest dr Ewa Krawczyk, właścicielka i autorka bloga Sporothrix
Bohater dzisiejszej notki, paciorkowiec Streptococcus pneumoniae – inaczej pneumokok czy dwoinka zapalenia płuc – jest jedną z najgroźniejszych bakterii atakujących człowieka. Być może nawet najgroźniejszą: niektórzy specjaliści uważają, że na pewno należy jej się pod tym względem pierwsze miejsce wśród mikroorganizmów Gram-dodatnich. Drobnoustrój ten niewątpliwie jest jednym z najważniejszych czynników zakaźnych będących przyczyną zachorowań i zgonów na całym świecie. Zakażenia pneumokokowe powodują śmierć około póltora miliona ludzi rocznie, a ponad połowa tych zgonów dotyczy dzieci poniżej 5. roku życia. Do większości zgonów dochodzi w krajach bardzo biednych, ale nie tylko tam ludzie są na nie narażeni.
Dwoinka zapalenia płuc wyizolowana została po raz pierwszy w 1881roku, a niedługo potem wykazano jej związek z zapaleniem płuc u ludzi. Wkrótce także stwierdzono, że jest to ziarniak barwiący się dodatnio metodą Grama, a kolejne lata przyniosły informacje na temat struktury komórki bakteryjnej, czynników zjadliwości czy też występujących serotypów (liczbę tychże szacuje się obecnie na ponad 90; większość może zakażać ludzi, ale tylko kilka z nich powoduje ponad 60% wszystkich pneumokokowych inwazyjnych zakażeń na świecie).
Komórki paciorkowca S. pneumoniae, mające kształt płomyków zwróconych do siebie podstawami, często układają się parami (stąd nazwa „dwoinka”, choć obecnie mówi się raczej po prostu o „pneumokoku”). W diagnostyce wykorzystuje się takie ich właściwości, jak zdolność wywoływania hemolizy alfa (o typach hemolizy pisałam uprzednio), wrażliwość na optochinę (test ten pozwala odróżnić je od innych paciorkowców alfa-hemolizujących), a także dodatni odczyn pęcznienia otoczek (odczyn Neufelda) – S.pneumoniae charakteryzuje się występowaniem wielocukrowej otoczki, która jest jednym z jego ważniejszych czynników zjadliwości. Stosowane są także, na przykład przy dochodzeniach epidemiologicznych, testy serologiczne celem określenia serotypu, a także różne metody biologii molekularnej. Pneumokok nie podlega klasyfikacji metodą Lancefield (o klasyfikacji tej takżewspomniałam w notce o innym paciorkowcu).
Ryc. 1. Z lewej – hodowla krwi z widocznymi licznymi komórkami S. pneumoniae, barwiącymi się Gram-dodatnio (na fioletowo). Komórki bakteryjne widoczne są w parach, ale mogą także tworzyć krótkie łańcuszki, jak również występować pojedynczo (źródło: CDC/ Dr. Mike Miller, domena publiczna). W środku – wzrost kolonii S. pneumoniae na agarze z krwią. Alfa-hemolizujący paciorkowiec wrażliwy jest na optochinę: widoczna jest okrągła strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z tym lekiem (źródło: Gsbhalla, Wikimedia Commons, Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 International). Z prawej – odczyn pęcznienia otoczek (odczyn quellung) Neufelda uwidaczniający polisacharydową otoczkę bakteryjną (źródło: CDC, domena publiczna).
Zakażenia powodowane przez dwoinkę zapalenia płuc występują na całym świecie. Bakteria jest patogenem człowieka, przenosi się między ludźmi przez zwykły bezpośredni kontakt z wydzielinami dróg oddechowych (np. przez kichanie, kaszel), nie są znane żadne wektory zwierzęce. Infekcje pneumokokowe to stosunkowo niegroźne, ale częste ostre zapalenie ucha środkowego czy zapalenie zatok, jak również te znacznie bardziej niebezpieczne: zapalenie płuc (Amerykanie oceniają śmiertelność takiego zakażenia na około 5%), zakażenie krwi (bakteriemia z posocznicą – śmiertelność 20%) oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (tu śmiertelność dochodzi do 30%). Ze względu na te ostatnie trzy typy zakażeń, a także ze względu na fakt, że bardzo duża część populacji ludzkiej (od 5 do nawet 90%, w zależności od warunków życia, wieku i innych uwarunkowań) jest bezobjawowymi nosicielami S. pneumoniae w jamie nosowo-gardłowej, bakteria ta uważana jest za modelowy przykład drobnoustroju powodującego zakażenia inwazyjne. Oznacza to, że w normalnych warunkach drobnoustrój kolonizuje niektóre rejony ciała zdrowych osób nie czyniąc im żadnej krzywdy. W przypadku jednak pewnych niesprzyjających (dla człowieka, a sprzyjających dla bakterii) okoliczności dostaje się do innych, normalnie chronionych miejsc organizmu i powoduje chorobę.
Czynnikami ryzyka wystąpienia inwazyjnej choroby pneumokokowej są między innymi: nieprawidłowe działanie układu odpornościowego (np. zakażenie HIV), brak śledziony, implant ślimakowy, przewlekłe choroby serca, płuc czy nerek, anemia sierpowata, szpiczak mnogi, jak również palenie papierosów, alkoholizm i niedożywienie.
S. pneumoniae doskonale radzi sobie z systemam obronnymi atakowanego organizmu. Służą mu do tego na przykład: wspomniana wyżej otoczka, która hamuje fagocytozę, a także pomaga w przyleganiu drobnoustroju do nabłonków (pneumokok bez otoczki nie jest chorobotwórczy); pili - takoż wspomagające wiązanie do komórek nabłonkowych; adhezyny fimbrii, które ułatwiają przechodzenie przez barierę krew-mózg; zdolność transformacji czyli pochłaniania i czynienia swoim obcego DNA ze środowiska; rozmaite białka wiążące, hamujące miedzy innymi aktywność dopełniacza; ściana komórkowa wraz z białkami powierzchniowymi, które wpływają na stan zapalny; oraz całą masa enzymów i innych czynników (szczególnie pneumolizyna), które powodują rozległe zniszczenia w tkankach oraz ułatwiają bakteriom przenikanie do kolejnych.
Wędrówka pneumokoków po organizmie człowieka pokazana jest schematycznie na Rycinie 2. Rozprzestrzeniające się poprzez kropelki wydzieliny dróg oddechowych bakterie kolonizują jamę nosowo-gardłową. Stamtąd mogą przedostawać się, szczególnie u dzieci, do ucha i powodować zapalenie ucha środkowego. Mogą także powodować zakażenie inwazyjne. W tym celu konieczny jest ich przepływ drogą krwi do płuc. Finalnie zdolne sa do wywoływania najcięższej postaci inwazyjnej choroby pneumokokowej, czyli zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Ryc. 2. Wędrówka S. pneumoniae po organizmie człowieka. (Rycina pochodzi z publikacji nr 3)
(Tu warto wspomieć, że ten schemat wędrówki i zakażania poszczególnych narządów podobny jest u dwu innych najważniejszych bakteryjnych sprawców zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (meningitis). Mowa o tych najbardziej typowych i klasycznych, tych super-groźnych, tych, które natychmiast – nawet po obudzeniu w środku nocy – przychodzą na myśl, kiedy pojawia się pytanie o etiologię bakteryjnego meninigitis u człowieka. Ta „wielka trójca” to Neisseria meningitidis (o której pisałam jakiś czas temu), Haemophilus influenzae (o którym notka jest w przygotowaniu) i właśnie Streptococcus pneumoniae. Wymienione trzy mikroorganizmy powodują najczęściej – i najcięższe postaci – zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych we wszystkich grupach wiekowych, poza okresem noworodkowym (w którym, jak już wiemy, nieco inni szatani są czynni). Obecnie, ze względu na szczepienia, meningitis o etiologii H. influenzae notowane jest z nieco mniejszą częstością. N. meningitidis powoduje zakażenia głównie u dzieci i osób młodych. Za to penumokokom wiek nie robi różnicy, choć nieco bardziej upodobały sobie osoby w starszym wieku.)
Jak dokładnie i szczegółowo wygląda patogenność pneumokoków względem układu nerwowego, jest w tej chwili całkiem nieźle wiadome (co naturalnie oznacza, że wszystkiego absolutnie nie wiemy oraz że jest więcej pytań niż odpowiedzi). W ogromnym uproszczeniu dzieje się to mniej więcej tak: aby skolonizować jamę nosowo-gardłową, pneumoki muszą zwalczyć mechanizmu obronne w postaci lizozymu i śluzu. Udaje im się to m.in. dzięki otoczce, która ochroni komórki bakteryjne przed utknięciem w śluzie oraz enzymom (neuraminidaza, galaktozydaza), a także dzięki pneumolizynie – która hamuje aktywność rzęsek komórek nabłonka, dzięki czemu bakteria może „przykleić się” do niego bez niszczenia śluzu. Następnie, używając różnych czynników (hialuronidaza, adhezyny) aktywnych w przestrzeniach międzykomórkowych, pneumokoki przenikają wgłąb i rozpoczynają stan inwazji. Wędrując naczyniami walczą np. z układem dopełniacza – tu wielką rolę znowu odgrywa otoczka bakteryjna, chroniąc komórki S. pneumoniae przed fagocytozą. Wreszcie docierają do ośrodkowego układu nerwowego. Dzięki rozpoznaniu odpowiednich receptorów na komórkach śródbłonka naczyń mózgowych za pomocą białka powierzchniowego PspC możliwe staje się przeniknięcie bakterii przez barierę krew-mózg. Także dzięki pneumolizynie pneumokoki mogą przechodzić przez tę barierę, przy okazji niszcząc nabłonek i śródbłonek naczyń. Dodatkowo S. pneumoniae wydziela także takie czynniki, jak fosfolipazy i nadtlenek wodoru, które aktywują prozapalne mechanizmy gospodarza. Mikroglej rozpoznaje intruza (a dokładniej fragmenty jego komórek, które pojawiają się na skutek autolizy bakterii) dzięki receptorom rozpoznającym wzorce (pattern recognition receptors), co daje sygnały do nacieku (infiltracji) leukocytów (przede wszystkim neutrofili) do ośrodkowego układu nerwowego oraz do nadprodukcji cytokin (cytokine storm). Wydzielanie w tym czasie przez mikroglej dużych ilości reaktywnych form tlenu i azotu (RONS), które mają bronić układ nerwowy przed atakiem bakterii, działa też i na niekorzyść organizmu gospodarza. Niektóre RONS bowiem niszczą barierę krew-mózg, a także niszczą neurony. Dochodzi nawet do sytuacji, kiedy to drobnoustrój działa wespół w zespół z układem nerwowym: wytwarzany przez komórki mikrogleju tlenek azotu reaguje z produkowanym przez bakterie nadtlenkiem wodoru tworząc peroksynitryt, który działa zabójczo na błony komórkowe, a także powoduje fragmentację DNA i w konsekwencji śmierć wszystkich komórek dookoła. Podczas inwazji pneumokoków dochodzi również do zmian patologicznych w obrębie naczyń mózgu, powstają zakrzepy, często obserwowane są krwotoki w oponie miękkiej i pajęczynówce, a także w korze mózgu i substancji białej. Neurony – zjawisko to opisano w hipokampie – niszczone są na drodze indukowania apoptozy, a rolę odgrywają tu wspominane już uprzednio bakteryjne czynniki: nadtlenek wodoru i pneumolizyna.
Podsumowując, unikanie oraz walka z mechanizmami obronnymi gospodarza, a także naruszenie bariery krew-mózg pozwala S. pneumoniae na wniknięcie do ośrodkowego układu nerwowego, co stymuluje kaskadę odpowiedzi immunologicznej oraz naciek leukocytów w miejscu infekcji. Rozregulowana odpowiedź immunologiczna prowadzi do stresu oksydacyjnego i nadprodukcji cytokin. Te dwa zjawiska skutkują niszczeniem komórek ośrodkowego układu nerwowego, nieprawidłowym funkcjonowaniem bariery krew-mózg, a w konsekwencji uszkodzeniem mózgu.
Ryc. 3. Na zdjęciach widoczne są zmiany patologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym spowodowane zakażeniem S. pneumoniae, w tym (A) krwotoki w tkance mózgu i oponach mózgowych, (B) infiltracja leukocytów, (C) powstawanie ropnia i zakrzepu w naczyniach, (D i E) zawały, oraz (F) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bez infiltracji do kory. (Rycina pochodzi z publikacji nr 1)
Klinicznymi objawami zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych powodowanego przez dwoinkę zapalenia płuc są: bóle głowy, wysoka gorączka, zaburzenia świadomości, stan pobudzenia, sztywność karku, wymioty, napady padaczkowe i śpiączka. Śmiertelność, choć dochodzić może nawet do 50% (średnio około 30%, jak wspomniano wyżej), nie jest jedynym problemem po przebyciu pneumokokowego meningitis. U jednej trzeciej do nawet 60% pacjentów pojawiają się bowiem: wodogłowie, obrzęk mózgu, krwotoki wewnątrzczaszkowe, co skutkować może długofalowymi problemami z funkcjonowaniem układu ruchowego i czuciowego, utratą słuchu, zaburzeniami mowy, trudnościami w uczeniu się, czy chronicznymi napadami padaczkowymi.
Ryc. 4. Mózg z widocznym ropnym zakażeniem S. pneumoniae u pacjenta z problemem alkoholowym. Uniesiona pęsetą opona twarda ukazuje ropę oraz liczne punktowe krwotoki na oponach miękkiej i pajęczej. (Źródło: CDC/ Dr. Edwin P. Ewing, Jr., domena publiczna)
Leczenie zakażeń pneumokokowych jest trudne. Coraz więcej (nawet do 40%) izolowanych w tej chwili szczepów bakterii opornych jest na jedną lub więcej grup antybiotyków. Początkowo opisywano, jeszcze w latach 70. zeszłego wieku, oporność S. pneumoniae na penicylinę. Powodujące obecnie zakażenia szczepy bywają oporne także na inne antybiotyki beta-laktamowe, jak również na makrolidy, linkozamidy, tetracykliny czy fluorochinolony.
Najlepszym więc sposobem radzenia sobie z dwoinką zapalenia płuc jest profilaktyka. W tej chwili stosowanych jest kilka szczepionek, zarówno skoniugowanych , jak i polisacharydowych. Różnią się one nie tylko składem, ale mają trochę inne parametry i nieco inną skuteczność w różnych grupach ludzi, używane są zatem w innych schematach profilaktyki. Wszystkie są dobrze tolerowane, a efekty uboczne ich stosowania są w większości przypadków łagodne i przemijające. W Polsce szczepienia przeciw pneumokokom są obecnie włączone do kalendarza szczepień jako szczepienie obowiązkowe.Szczepienie to u niemowląt i dzieci obejmuje podanie dwóch dawek szczepienia podstawowego w 1. roku życia oraz dawki uzupełniającej w 2. roku życia (tzw. schemat 2+1). Schemat 3+1 stosowany jest u dzieci z grup ryzyka. Obie szczepionki – które mogą być stosowane w celu ochrony dzieci przed inwazyjna chorobą pneumokokową, zapaleniem płuc oraz zapaleniem ucha środkowego – szczepionki skoniugowane: dziesięciowalentna (PCV-10) i trzynastowalentna (PCV-13) są bezpieczne i skuteczne. Obie w swoim składzie zawierają oczyszczone polisacharydy otoczkowe tych dziewięciu serotypów, które powodują najwięcej (80-90%) przypadków inwazyjnej choroby pneumokokowej w naszym rejonie świata.
Ryc. 5. Szczepienia przeciw Streptoccus pneumoniae działają! Rycina CDC pokazujewystępowanie inwazyjnej choroby pneumokokowej u dzieci w wieku poniżej 5. roku życia w latach 1998 do 2016 w Stanach Zjednoczonych, wywołanej zarówno serotypami „szczepionkowymi” (szczepionka PCV-13, słupki szare) oraz w ogóle S. pneumoniae (słupki niebieskie).
Literatura:
|
|
|
|
|
|
