Modele zwierzęce od lat są stosowane jako metoda badań laboratoryjnych zmierzających do poznania natury oraz metod leczenia stanów psychopatologicznych przebiegających w organizmie.  Zakłada się, że określone zmiany zachowania zwierząt wywołane w warunkach eksperymentalnych można odczytać jako manifestację symptomów określonych zaburzeń psychiatrycznych. Posługując się tą analogią, przyjęto, że badania przeprowadzane na zwierzętach mogą służyć poznaniu mechanizmów psychopatologicznych u ludzi. Znaczna część wspomnianych dociekań dotyczy zmian w układzie nerwowym w odpowiedzi na działanie określonych czynników zakłócających. W tej grupie badacze bardzo często sięgają po model depresji związany z ciągłym oddziaływaniem stresorów o umiarkowanej intensywności (model CMS).

W zwierzęcym modelu depresji do badań wykorzystywane są gryzonie, głównie szczury i myszy. Większość badań prowadzonych w oparciu o CMS ma na celu weryfikacje skuteczności użycia określonych substancji w leczeniu zaburzeń depresyjnych. Oprócz wielu zarzutów natury etycznej badania laboratoryjne nad depresją z udziałem zwierząt budzą zastrzeżenia związane z trafnością oceny objawów w związków z brakiem samoświadomości zwierząt i brakiem możliwości odniesienia się do aspektów zaburzenia (np. poczucie zniechęcenia, myśli samobójcze, trudności w koncentracji, myśleniu, organizacji działania) dostępnych zwykle w subiektywnej relacji chorych. W procedurze badawczej postanowiono zatem odnieść się do najbardziej charakterystycznej zmiany w zakresie atawizmu, jakim jest preferowanie przez gryzonie słodkiego smaku. Uznano, że zanik wspomnianej preferencji (wycofanie zachowań mających służyć zdobyciu słodkiej substancji, najczęściej wody z sacharozą) jest oznaką anhedonii, osiowego objawu depresji. Z obserwacji wynika jednak, że utracie motywacji do poszukiwania słodkich płynów, towarzyszy często także utrata motywacji do podejmowania zachowań seksualnych i agresywnych, relatywny spadek wagi, zakłócenie rytmu snu, zmniejszenie aktywności motorycznej oraz zmiany w zapisie EEG.

Na czym skupiają się badania?

W jednej z pierwszych publikacji dotyczących wpływu chronicznego stresu (5-9 tygodni) na pojawienie się objawów depresyjnych u szczurów odniesiono się do ważnego odkrycia, które zapoczątkowało serie kolejnych badań. Ustalono, że u zwierząt które rezygnowały z poszukiwania słodkich płynów udało się wycofać, tak rozumiany, objaw anhedonii po 2-4 tygodniowym leczeniu trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. Obecnie odnotowuje się wielkie zainteresowanie badaniami związanymi z działaniem leków antydepresyjnych w oparciu o model CMS. Najnowsze publikacje są wynikiem badań w laboratoriach w ponad 30 krajach na całym świecie. Jednak podczas gdy badania europejskie i amerykańskie koncentrują się głównie na skuteczności usuwania objawów depresji przez poszczególne grupy leków antydepresyjnych, badania chińskie (stanowiące około 50% publikacji w tym zakresie w 2015 r.) odnoszą się do możliwości leczenia depresji przez zastosowanie metod medycyny tradycyjnej. Na podstawie przeprowadzonych dotąd badań skupiających się na aspekcie neurobiologicznym zauważano znaczące podobieństwo pomiędzy fizjologicznymi mechanizmami ulegającymi zmianie w konsekwencji działania stresorów w modelu CMS i klinicznymi objawami depresji. Porównanie wyników prowadzonych badań pozwoliło stwierdzić, że zarówno u chorych z depresją, jak i u zwierząt poddawanych procedurze badania w oparciu o model CMS, dochodzi min. do nadregulacji receptorów (5-HT2A) w korze czołowej, przedczołowej (receptorów kannabinolowych) i zahamowania aktywności receptorów (5-HT1A) w hipokampie. Zmienia się dynamika procesów biochemicznych w obrębie osi limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej. W obu przypadkach dochodzi także do zmian strukturalnych związanych min. ze zmniejszeniem objętości hipokampa.

Mózgowe mechanizmy depresji w oparciu o badania z wykorzystaniem modelu CMS

Kluczowym systemem związanym z reakcja na stres jest oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa (HPA). Stwierdzono, że wzrost aktywności osi, związany ze wzrostem stężenia kortykosterydów jest warunkiem koniecznym i wystarczającym pojawienia się behawioralnych efektów działania chronicznego stresu. Nieprzerwane działanie kortykoidów ma działanie neurotoksyczne, powodujące uszkodzenia i obumieranie neuronów. Szczególnie wrażliwe na ich działanie są komórki hipokampa. W mózgach osób chorujących na depresję lub poddawanym działaniu silnego lub chronicznego stresu obserwuje się zmniejszenie objętości tej części mózgowia. Z klei uszkodzenie hipokampa zmniejsza jego hamujący wpływ na oś HPA. Dodatkowo narażenie na oddziaływanie długotrwałego stresu, wiążące się z wysokim stężeniem glukokortykoidów, może uszkadzać również rejony kory przedczołowej (PFC), co także negatywnie oddziałuje na szlak HPA. W opisywanym procesie ważną rolę odgrywa ciało migdałowate, które można wiązać z mózgowym systemem nagrody. Zwiększone wydzielanie kordykoidów przed oś HPA podnosi aktywność ciała migdałowatego. Jego wzmożona aktywność wpływa z kolei negatywnie na aktywność szlaku dopaminergicznego zlokalizowanego w środkowej części układu limbicznego. Zakłócenia aktywności tej części mózgowia jest wiązane bezpośrednio w występowaniem anhedonii w przebiegu depresji. Badania z użyciem modelu CMS pozwoliły rozpoznać spadek wydzielania dopaminy przez komórki zlokalizowane w jądrze półleżącym w odpowiedzi na wystąpienie przyjemnego bodźca. Jednocześnie zauważono, że wzrost stężenia dopaminy w tych rejonach zaczął wzrastać po ekspozycji na stresor. Dowiedziono, że zastosowanie leków wspomagających działanie systemu dopaminergicznego  odwracało efekt anhedonii uzyskiwany w badaniu w oparciu o model CMS.

Przeciw depresji

Pomimo wielu badań dotyczących skuteczności leczenia depresji wydaje się, że wciąż najbardziej aktualne pozostają obserwacje dotycząca działania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NRIs). W kolejnych badaniach prowadzonych w oparciu o model CMS potwierdza się skuteczność działania leków z obu grup w niwelowaniu wszystkich wytworzonych symptomów ze spektrum objawów depresyjnych. Stosowanie inhibitorów zwrotnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny powoduje wzrost stężenia serotoniny, którym tłumaczony jest min. obserwowany efekt terapeutyczny. Stosowanie leków antydepresyjnych aktywuje neurotrofiny, stymulując procesy neurogenezy, min. w strukturze hipokampa i korze przedczołowej. Dzięki odwróceniu zmian w wymienionych strukturach dochodzi także do normalizacji pracy układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego. W badaniach zweryfikowano również działanie ketaminy, która w krótkim czasie po podaniu (do 24 godzin) w formie wlewu dożylnego wywołuje działanie podobne jak leki z grupy SSRI i NRSi. Co istotne ketamina wykazuje dobre działanie wobec usuwania objawów depresji, także wówczas gdy wcześniejsze metody farmakoterapii nie przyniosły zamierzonego efektu. Niestety mechanizm antydepresyjnego działania nie jest dotąd wystarczająco poznany. I z pewnością stanie się jednym z obszarów dalszych badań.

Objawy depresyjne a zmiany w strukturze hipokampa

Na podstawie dotychczasowej wiedzy uznano, że kluczowym aspektem usuwania objawów depresyjnych jest min. zatrzymanie lub odwrócenie niekorzystnych zmian w strukturze hipokampa zachodzących w wyniku nadaktywności osi HPA. Dlatego większość leków antydepresyjnych ma działanie antagonistyczne wobec nadaktywności wydzielniczej szlaku HPA. Do grupy leków antydepresyjnych zaliczane są również substancje uaktywniające system dopaminergiczny w układzie limbicznym, a także farmaceutyki wpływające na układ glutaminergiczny (tak jak ketamina). W przeciwdziałaniu objawom depresyjnym stosowano także leki przeciwlękowe, osłabiające aktywność ciała migdałowatego. Jednak jak się wydaje, pożądane działanie stosowania anksjolityków udaje się uzyskać jedynie wówczas, gdy rozpoczęcie terapii następuje wkrótce po wystąpieniu bodźca stresowego, jednak ich podanie nie jest w stanie odwrócić efektów (symptomów depresyjnych) uzyskanych po kilku tygodniach w badaniu w modelu CMS.

Użycie modelu CMS pozwoliło lepiej zrozumieć neurobiologiczne konsekwencje chronicznego stresu, jak również mechanizmy zdrowienia w rezultacie stosowania długotrwałej farmakoterapii. Należy przypuszczać, że model CMS, zgodnie z obecną tendencją, będzie częstym narzędziem wykorzystywanym w procedurze badawczej ze względu na niewątpliwy wkład w rozumienie neurobiologicznych mechanizmów związanych z reakcją na stres i co najważniejsze jej skutecznym leczeniem.

Bibliografia:

‘The chronić mild stress (CMS) model of depression: History, evaluation and usage’  (www.journals.elsevier.com/neurobiology-of-stress) Paul Willnerl