Czy wiesz, że “szósty zmysł” jednak istnieje? Co więcej, nie jest unikalnym darem, którym może pochwalić się wróżka lub człowiek-kosmita. Posiada go każdy z nas. Nasz mózg otrzymuje informacje o otaczającym świecie za pomocą wzroku, węchu, słuchu, smaku i dotyku. Jednak do kolekcji należy dodać również inny zmysł, a jest nim… układ odpornościowy!

Komórki nerwowe “rozmawiają” za pomocą neurotransmiterów, zaś odpornościowe za pomocą przeciwciał. Okazuje się, że zarówno neurony, jak i komórki odpornościowe to nieźli poligloci, którzy rozumieją swoje języki! Układy nerwowy i odpornościowy splecione są w tańcu wymiany informacji, a mają sobie wiele do powiedzenia. O czym? I dlaczego trzecim rozmówcą przy stole jest stres? Przekonacie się czytają ten artykuł.

O zamkach i pasujących do nich kluczach

Każda komórka w organizmie otoczona jest błoną komórkową, na której znajdują się różne receptory, reagujące na specyficzne cząsteczki. Wyobraźmy sobie, że receptory te są zamkami, które otwierają się dopiero, gdy trafi do nich odpowiednia cząsteczka (klucz). Jeśli dana cząsteczka połączy się z pasującym do niej receptorem, komórka otrzymuje stosowny sygnał i odpowiednio reaguje. Komórki układu nerwowego wykorzystują w tym celu neurotransmitery i hormony (między innymi). Okazuje się jednak, że posiadają również na swojej powierzchni receptory reagujące na przeciwciała wytwarzane przez komórki układu odpornościowego. Przykładowo, neurony zlokalizowane w przysadce mózgowej posiadają receptory dla interleukin (IL-1 i IL-6) i reagują, gdy się z nimi zetkną. Z drugiej strony, komórki układu odpornościowego posiadają receptory dla wielu hormonów, produkowanych przez neurony, między innymi dla oddziałującej na przysadkę kortykoliberyny lub uwalnianej przez nią prolaktyny. To dzięki receptorom oba rodzaje komórek mogą wzajemnie “rozumieć swój język”.

Komórki układu odpornościowego nie tylko reagują na hormony, które zetkną się z ich receptorami. Okazuje się, że same potrafią je produkować, np. kortykotropinę, czy prolaktynę. W przeciwieństwie do neuronów, nie magazynują tych hormonów, lecz tworzą je “na bieżąco”. Ich działanie ma zasięg raczej lokalny. Neurony również potrafią wytwarzać pewne przeciwciała, na przykład interleukinę pierwszą (IL-1).

Stres a hormony. Układ odpornościowy

Istnieją dwa główne systemy, za pomocą których układ nerwowy i odpornościowy wzajemnie na siebie oddziałują. Pierwszy to sławna oś podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy (w skrócie PPN lub HPA). Sławna, gdyż stanowi rdzeń reakcji stresowej organizmu. Drugi system stanowi oś układ współczulny-rdzeń nadnerczy (w skrócie SAM). Prześledźmy pokrótce, w jaki sposób osie te zaangażowane są do “rozmowy” pomiędzy układem hormonalnym, a odpornościowym. Aby tego dokonać, zacznijmy od samego początku, a więc od momentu, gdy pojawia się stres.

Stres jest każdą reakcją organizmu zachodzącą pod wpływem jakiegoś bodźca, obejmującą zmiany neurohormonalne (Zimecki i Artym, 2004). Organizm mobilizuje się do sprostania stresowi. Wyobraźmy sobie przykładową sytuację. Niech to będzie wizja długiego i trudnego egzaminu ustnego, który czeka nas za trzy godziny.

Aby jakikolwiek stres (fizyczny, czuciowy, psychiczny) mógł wyzwolić reakcję, musi zostać “zauważony” przez nasz układ nerwowy. Informacje wzrokowe, czuciowe, słuchowe, myśli, wyobrażenia, a także informacje o stanie narządów wewnętrznych i parametrach życiowych docierają do układu limbicznego. Układ limbiczny, obejmujący obszary kory mózgu (m.in. płaty czołowe) oraz rejony podkorowe (min. hipokamp, ciało migdałowate) posiada wiele połączeń z innymi rejonami mózgu i jest kluczowy dla reakcji stresowej. Gdy dociera do niego informacja o grożącym nam egzaminie, układ limbiczny rozpoczyna szereg reakcji, w tym emocjonalnych i wegetatywnych.

Oś podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy

Gdy impulsy pochodzące z układu limbicznego (i innych obszarów mózgu) dotrą do podwzgórza, tamtejsze jądro przykomorowe zaczyna wydzielać kortykoliberynę (CRH). Hormon ten może również być uwalniany przez interleukinę pierwszą (IL-1), wytwarzaną przez komórki odpornościowe. Kortykoliberyna, jak również IL-1, stymulują przysadkę do uwalniania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Dodatkowo, CRH, które dostało się do osocza powoduje namnażanie się limfocytów T i B oraz aktywność komórek odpornościowych o wdzięcznej nazwie Natural Killers (NK). Na marginesie, z przysadką jest ciekawa sprawa, gdyż większość wydzielanych przez nią hormonów, wytwarzana jest również przez komórki układu odpornościowego.

Wróćmy jednak do hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Z przysadki, do krwioobiegu, został uwolniony ACTH. Teraz opuszczamy ośrodkowy układ nerwowy. ACTH stymuluje korę nadnerczy do produkcji i wydzielania hormonów steroidowych: glikokortykoidów (związanych z metabolizmem organizmu), jednocześnie hamując wydzielanie się cytokin i przeciwciał przez limfocyty pomocnicze T. Najważniejszym glikokortykoidem jest kortyzol, nazywany hormonem stresu. Kortyzol ma wpływ na poziom glukozy w organizmie, zwiększając jej stężenie w krwioobiegu, zatrzymuje również sól. Dodatkowo, stymuluje wydzielanie się IL-6, związanej z rozwojem stanu zapalnego oraz innych interleukin. Działania prowadzące do wydzielania się kortyzolu i innych glikokortykosteroidów są bardzo ważne dla reakcji stresowej, ponieważ prowadzą do mobilizacji organizmu i uwolnienia energii, mającej sprostać zagrożeniu.

Glikokortykoidy wpływają zwrotnie na układ limbiczny, podwzgórze i przysadkę mózgową, przez co maleje wydzielanie kortykoliberyny (CRH). Powróćmy jeszcze do wytwarzanych pod wpływem kortyzolu przeciwciał (m.in. IL-6 oraz IL-1). Wpływają one zwrotnie na przysadkę mózgową, przez co stymulują aktywność osi PPN oraz powodują wzrost stężania immunosupresyjnych glikokortykoidów. Podkreślmy to, co dla naszych rozważań jest w tym momencie ważne. Układ odpornościowy, poprzez wytwarzane przez siebie przeciwciała, ma wpływ na uruchomienie i podtrzymywanie reakcji stresowej organizmu.

Oś układ współczulny - rdzeń nadnderczy.

Aby nasze ciała były gotowe do sprostania grożącemu niebezpieczeństwu, nasze narządy wewnętrzne muszą zaprać się do pracy. Gdy w czasie stresu zaczynamy szybciej oddychać, bledniemy, pocimy się, a serce nam dudni, wiedzmy, że zgotował nam to układ współczulny. Składa się on z nerwów biegnących poprzez rdzeń kręgowy do naszych narządów wewnętrznych, a jego zadaniem jest mobilizacja narządów do pracy. Hormonami, które służą układowi współczulnemu do przekazywania sygnałów pobudzenia są adrenalina (A) i noradrenaclina (NA).

Grozi nam egzamin. Układ limbiczny pobudza ośrodki układu wegetatywnego w pniu mózgu. Układ wegetatywny aktywuje rdzeń nadnerczy (pamiętamy, że ACTH pobudzało korę nadnerczy) do wydzielania katecholoamin, a więc adrenaliny i noradrenaliny. Okazuje się, że zakończenia nerwów, wydzielające NA biegną nie tylko do rdzenia nadnerczy, jak również do narządów limfatycznych, które są “przystanią” dla komórek układu odpornościowego. Uwalniana noradrenalina może oddziaływać na skupione przy narządach limfatycznych limfocyty i makrofagi. Podobny wpływ ma uwalniana przez rdzeń nadnerczy adrenalina. Zarówno NA, jak i A powodują namnażanie się komórek immunologicznych oraz ich migrację, dodatkowo, zachęcają je do wydzielania przeciwciał i cytokin.

Same komórki odpornościowe nie pozostają układowi współczulnemu dłużne. Potrafią hamować wydzielanie się noradrenaliny z zakończeń nerwowych, a nawet stymulować je do wydzielania się acetylocholiny (ACh).

Próba dokładnego poznania skomplikowanych zależności pomiędzy opisanymi elementami reakcji stresowej, a układem immunologicznym może przyprawić o niezły ból głowy. Zwłaszcza, że wypadałoby wspomnieć o innych hormonach, które również mają swoją rolę do odegrania w naszej opowieści o reakcji stresowej. Serotonina, dopamina oraz endorfiny wpływają na układ limbiczny, decydując o jego aktywności. Są również mediatorami dla układu odpornościowego (komórki immunologiczne posiadają dla nich receptory). Podobną rolę odgrywa również kortykosteron, prolaktyna i hormon wzrostu. W miejscu toczącego się stanu zapalnego limfocyty wydzielają endorfiny, przez co zmniejszają przekaźnictwo bólowe. Lista wzajemnych interakcji wydaje się nie mieć końca.

Stres a hormony i odporność 

Już w latach osiemdziesiątych Basedowsky zauważył wzrost poziomu glikokortykoidów (np. kortyzolu) we krwi, na skutek wzrostu wytwarzania cytokin prozapalnych (Felten i in., 1991). Dziś wiemy również, że różne bodźce stresujące: fizyczne, endokrynne, emocjonalne, powodują wzrost poziomu cytokin we krwi. Stres psychiczny lub fizyczny, w zależności do swojej intensywności i czasu trwania, może aktywować lub hamować układ odpornościowy. Łagodny i krótkotrwały (np. trening sportowy) stres stymuluje układ immunologiczny i poprawia naszą odporność. Stres długotrwały hamuje zdolności organizmu do obrony przed infekcjami (gdyż wydzielają się duże ilości immunosupresyjnych glikokortykoidów, a cała oś PPN ulega deregulacji).

Homeostaza a depresja

Hans Selye, twórca teorii homeostazy oraz człowiek, który rozpowszechnił termin “stres”, jako pierwszy wykorzystał pogląd, iż wszystkie procesu biochemiczne organizmu znajdują się w stanie równowagi, która umożliwia nam życie. Równowagę tę, nazwał homeostazą. Gdy jeden hormon/przeciwciało aktywuje jakiś rejon, zaś inny go hamuje, to mówimy o mechanizmach przywracania organizmowi równowagi, a więc o homeostazie. Dlaczego długotrwały stres jest niekorzystny? Ponieważ wytrąca organizm ze stanu homeostazy. Prowadzi do rozregulowania osi PPN.
 
Niektóre cytokiny i przeciwciała oddziałują na układ neuroendokrynny i oś PPN, a w nadmiernej ilości wpływają na zmiany w zachowaniu. Zarówno u zwierząt, jak i u ludzi pojawia się apatia, zanik łaknienia, dysforia, utrata zainteresowań społecznych i energii do działania, bezsenność lub nadmierna senność itp., nazwane zespołem sikness behavior (Kubera, 2004). Zmiany w aktywności układu nerwowego, prowadzą nie tylko do “zachowań chorobowych” (sickness behavior), jak również do zmniejszenia się w ośrodkowym układzie nerwowym poziomu tryptofanu, prekursora serotoniny. Ma to wpływ na obniżenie się nastroju. Cytokinowa teoria depresji wyjaśnia mechanizm rozwoju depresji spowodowanej wysokim poziomem cytokin prozapalnych w organizmie. W naszych rozważaniach jest to kolejny dowód na siłę zależności pomiędzy układem hormonalnym, nastrojem/stresem, a układem odpornościowym.
 
Badania
 
Wpływ cytokin prozapalnych na rozwój depresji (poprzez oddziaływania na hormony, głównie osi PPN) wydaje się być teorią bardzo śmiałą. Na jej korzyść przemawiają liczne badania. Przytoczę tutaj kilka wyników badań.
 
 - Podanie ludziom oraz zwierzętom LPS (polisacharydu), IL-1 lub TNF-α powoduje wzrost stężenia cytokin prozapalnych i wystąpienie szeregu zachowań podobnych do depresji: anhedonii, obniżenia się aktywności, zmniejszenia się łaknienia, zaburzeń pamięci i koncentracji (Kubera, 2004, Ufnal, 2011).
           
 - Poziom cytokin prozapalnych zmniejsza się po podaniu leków przeciwdepresyjnych (Kubera, 2004).
           
 - Częstość występowania depresji u chorych na nowotwory i zapalenie wątroby wzrasta przy leczeniu za pomocą podawania IL-2 i TNF-α. Depresja rozwija się u 50% chorych na czerniaka złośliwego i 30-45% chorych na zapalenie wątroby (Musselmann i in., 2001 za Kubera: 2004).
           
 - Nawiązując do ogólnej odporności organizmu podczas długotrwałego stresu: osoby długotrwale opiekujące się chorymi na otępienie typu Alzheimera wykazywały mniejszy wzrost aktywacji układu odpornościowego w reakcji na szczepienie (Glaser i in., 1998).
 
Naszym szóstym zmysłem jest układ odpornościowy. Dostarcza on do ośrodkowego układu nerwowego informacji o stresie w organizmie. Sam również na ten stres reaguje. Zmysł ten może wydawać się nam subtelny i mało istotny, jednak wiemy już, jaki jest skomplikowany i rozległy. Jego działanie uwidacznia się w czasie i ma wielkie znaczenie dla naszego zdrowia i samopoczucia. Opisany tu złożony taniec pomiędzy komórkami nerwowymi i odpornościowymi wyjaśnia, dlaczego oba twierdzenia: “stres jest dobry” i “stres jest zły” są prawdziwe.
           
 
Bibliografia:
 
1.Zimecki M., Artym J. (2004). Wpływ stresu psychicznego na odpowiedź immunologiczną. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 58, 166-175.
2.Annals of the New York Academy of Sciences, 840, 649-655.
3.Ufnal M., Wolynczyk-Gmaj D. (2011). Mózg i cytokiny -wspólne podłoże depresji, otyłości i chorób układu krążenia? Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej. 65, 228-235.
4.Kubera M. (2004). Cytokinowa teoria depresji. Postępy Psychiatrii i Neurologii, 1(17), 35-41.
5.The New England Journal of Medicine, 344, 961-6.
6.London: Academy Press, Ins.