Stwardnienie rozsiane: analogi hormonów tarczycy i nowe nadzieje na poprawę funkcjonowania chorych

Stwardnienie rozsiane: analogi hormonów tarczycy i nowe nadzieje na poprawę funkcjonowania chorych

Układ nerwowy dzięki całej swojej złożoności jest w stanie umożliwić człowiekowi interakcję otaczającym go światem. Procesy takie jak spostrzeganie zmysłowe oraz ruchy dowolne - od przemieszczania się, aż po czynności wymagające dużej precyzji - są uzależnione od przepływu informacji przez neurony. Prawidłowe funkcjonowanie tych komórek może być jednak zaburzone poprzez zmiany w ich budowie, do których należy na przykład demielinizacja. Wiąże się ona z utratą przez komórki nerwowe tzw. osłonek mielinowych i leży u podłoża takich jednostek chorobowych jak zespół Guillaina-Barrégo czy stwardnienie rozsiane (SM). Wyniki ostatnich badań naukowych rzucają nowe światło na ten patologiczny proces w układzie nerwowym i mogą stanowić krok naprzód w terapii chorób nim spowodowanych.

Niedokończona trasa koncertowa

Żeby lepiej zrozumieć, jak wiele jest w stanie odebrać człowiekowi choroba, przywołajmy postać Jacqueline du Pré - znakomitej wiolonczelistki, która swoją wirtuozerią olśniewała krytyków.[1] Nasza bohaterka przejawiała talent muzyczny już w wieku 5 lat i wtedy rozpoczęła naukę gry na instrumencie, by jako szesnastolatka stanąć u progu wielkiej kariery. Po ośmiu latach koncertowania Jacqueline zaczęła uskarżać się na zaburzenia czucia i koordynacji ruchów, do czego dołączyła się chwiejność nastroju. Postęp objawów w obliczu konieczności zachowania wysokiej precyzji ruchów podczas gry na wiolonczeli sprawił, że cztery lata później artystka przerwała trasę koncertową i zakończyła tym samym karierę muzyczną.

W przebiegu stwardnienia rozsianego do uszkodzenia komórek nerwowych dochodzi w obrębie rdzenia kręgowego, pnia mózgu oraz nerwów wzrokowych. Objawami mogą być: zapalenie nerwu wzrokowego, zaburzenia czucia i niedowłady, nietrzymanie moczu, nerwobóle oraz zaburzenia tzw. funkcji poznawczych.[2] W większości przypadków, zwłaszcza na początku choroby, zaburzenia występują w okresach zwanych rzutami. W niedługim czasie po rozpoczęciu się pierwszego epizodu - który wiąże się na przykład z nagłym, narastającym w ciągu kilku godzin zdrętwieniem kończyny górnej - dolegliwości ustępują. Następnie, około roku później, objaw ten może powrócić, a dołączyć się do niego może nowe uszkodzenie w obrębie centralnego układu nerwowego.[3]

Czym są choroby demielinizacyjne?

Powyżej opisana jednostka chorobowa należy do grupy tzw. chorób demielinizacyjnych. Oznacza to, że wywoływana jest przez uszkodzenie mieliny, czyli substancji otaczającej aksony komórek nerwowych.[4] W centralnym układzie nerwowym za powstawanie osłonek mielinowych - czyli mielinizację - odpowiadają komórki zwane oligodendrocytami. Komórki te owijają się kilkakrotnie wokół aksonu, formując otoczkę na długości której znajdują się przewężenia. Dzięki takiej strukturze możliwe jest bardzo szybkie przewodzenie pobudzenia przez komórki nerwowe, bo impuls elektryczny, zamiast powoli płynąć przez cały akson, przeskakuje z jednego przewężenia na kolejne.[5]  Wiele funkcji, które spełnia układ nerwowy, zależy właśnie od takiego sposobu przekazywania pobudzenia. Nerwy są niczym przewody, które między innymi odbierają informację np. z narządów zmysłów - dzięki nim więc widzimy lub słyszymy - i koordynują pracę mięśni. Nie trudno więc wyobrazić sobie, że jeśli te przewody ulegają uszkodzeniu ze względu na demielinizację, spełnianie przez organizm różnych funkcji może zostać utrudnione lub uniemożliwione.

Hormony tarczycy szansą na odbudowę mieliny?

Oligodendrocyty powstają z komórek progenitorowych oligodendrocytów (OPC). W stwardnieniu rozsianym dochodzi do zaburzenia dojrzewania OPC, a niedojrzałe komórki nie są w stanie wytwarzać osłonki mielinowej. W związku z tym naukowcy doszli do wniosku, że jeśli udałoby się zmusić OPC do przekształcenia się w dorosłe komórki, zaistniałaby szansa na naprawę dotkniętych chorobą regionów układu nerwowego.

Jednym z czynników powodujących dojrzewanie OPC jest aktywna forma hormonu tarczycy - T3 (3,5,3’-trójjodotyronina), skądinąd niezbędna do prawidłowego rozwoju układu nerwowego i mielinizacji. Istnieje grupa związków chemicznych, zwanych tyreomimetykami, które łączą się z receptorem dla hormonu tarczycy, przez co wywierają na organizm wpływ podobny do T3. Ich użycie wiąże się jednak z pewnymi ograniczeniami. Przede wszystkim użyta substancja musiałaby penetrować do centralnego układu nerwowego. Ponadto, hormony tarczycy w nadmiarze mają niekorzystny wpływ na wiele procesów zachodzących w organizmie, dlatego mogą odpowiadać na przykład za nadciśnienie tętnicze czy zaburzenia rytmu serca. Jak się jednak okazało, jeden z tyreomimetyków - sobetirom - nie dość, że charakteryzował się działaniem wolnym od objawów niepożądanych, to był zdolny pokonywać barierę krew-mózg.[6] Ze względu na powyższe w sposób szczególny nadawał się do badania przeprowadzonego przez naukowców z Oregon Health & Science University w Portland, USA.

T3 i sobetirom zmniejszają uszkodzenia mieliny

Badacze najpierw potwierdzili działanie sobetiromu na OPC pochodzących od szczura. Dzięki zastosowaniu tego środka dochodziło do pobudzenia transkrypcji odpowiadających za mielinizację genów - Mbp, Klf9 i Hr -  w móżdżku, ciele modzelowatym, hipokampie i prążkowiu. Następnie postanowiono sprawdzić, czy substancja ta wywiera wpływ na układ nerwowy żywych myszy. Aby uzyskać odpowiednie do badania organizmy, należało spowodować powstanie ognisk demielinizacji w mózgach tych gryzoni.

W pierwszej części badania do ciała modzelowatego myszy wstrzyknięto 2% roztwór lizolecytyny. Po 5 dniach myszom podzielonym na trzy populacje rozpoczęto podawanie badanych substancji - T3 w jednej grupie, a sobetiromu w drugiej. Ostatnia grupa pozostawała próbą kontrolną.[7] Objętość uszkodzonej tkanki mózgowej zwiększała się od 5. do 12. dnia, po czym ulegała zmniejszeniu do 15. dnia eksperymentu. Jednak u myszy, którym podawano T3 lub sobetirom, średnie uszkodzenie mózgu w 12. dniu było istotnie mniejsze.

W drugiej części, żeby wywołać u zwierząt doświadczalnych bardziej rozległe uszkodzenia, przez 12 tygodni podawano im 0,2% kupryzon. Następnie podzielono je na analogiczne trzy grupy, jak zostało to opisane powyżej, i stosowano T3 lub sobetirom przez 3 tygodnie w codziennych iniekcjach. U myszy, którym podawano T3, zaobserwowano większą liczbę dojrzałych oligodendrocytów i większą ilość MBP (myelin basic protein)[8] w korze mózgowej oraz hipokampie w stosunku do próby kontrolnej. Działanie sobetiromu było takie jak w przypadku T3, ale nieco mniej nasilone.

Badania funkcji motorycznych

Jednak, aby zbadać, w jaki sposób wspomniana molekuła wpływa na zmiany w aktywności ruchowej powstałe w procesie demielinizacji, posłużono się odmiennym modelem - tzw. myszami Myrf[9], które charakteryzują się deficytami ruchowymi i ataksją. Myszom tym, dwa tygodnie po indukcji procesu demielinizacji, podawano karmę zawierającą sobetirom przez kolejne 22 tygodnie i oceniano powrót ich funkcji motorycznych w stosunku do myszy Myrf, które nie otrzymały tego tyreomimetyku. Rezultat był zadowalający: deficyty ruchowe ustępowały szybciej, a ruchomość powracała w większym zakresie, natomiast wydolność nie ulegała znaczącej poprawie. Także pod mikroskopem struktury mózgu myszy, którym podawano sobetirom, odznaczały się większą ilością mieliny w istocie białej oraz w istocie szarej i korze rostralnych części mózgu. Wykazano również, że selektywność sobetiromu i niewywoływanie przez niego hipertyreozy są bardzo istotne dla remielinizacji. Przy wywoływaniu u myszy objawów nadczynności tarczycy dochodziło wręcz do zahamowania powstawania nowych OPC i oligodendrocytów.

Dostępna jest także substancja o nazwie sob-AM2, będąca pochodną sobetiromu, osiągająca jeszcze większe stężenie w ośrodkowym układzie nerwowym, przy jeszcze mniejszej koncentracji we krwi w stosunku do sobetiromu. W badaniach pochodna ta charakteryzowała się podobnym działaniem, nawet nieco przewyższając sobetirom pod względem przywracania funkcji motorycznej u myszy Myrf.

Co przyniesie przyszłość?

Przedstawione badanie wykazało, że tyreomimetyki penetrujące do ośrodkowego układu nerwowego wpływają na proces remielinizacji, a ich działanie wiąże się z szybszą poprawą oraz przywracaniem większego zakresu ruchomości w stosunku do próby kontrolnej. Naukowcy z Oregon Health & Science University podkreślają także znaczenie selektywności wobec centralnego układu nerwowego, gdyż użycie nieselektywnych tyreomimetyków jest obarczone licznymi działaniami niepożądanymi. Wykazano jednocześnie, że przewlekła hipertyreoza hamuje mielinizację. Z pewnością droga do skutecznego leczenia SM jest jeszcze daleka. Wspomniana osoba Jacqueline du Pré jest przykładem wielu chorych, którzy zmagają się z SM. Niewykluczone jednak, że wyniki powyższego eksperymentu przybliżają nas chociażby do takich metod terapii, które spowolnią proces utraty osłonek mielinowych i poprawią jakość życia tych osób.

Przypisy:

[1] https://www.youtube.com/watch?v=UUgdbqt2ON0

[2] Do funkcji poznawczych zalicza się na przykład spostrzeganie, uwagę, pamięć.

[3] Taki przebieg SM występuje w nieco ponad połowie przypadków. Więcej informacji o SM tutaj: http://www.medonet.pl/choroby-od-a-do-z/choroby-neurologiczne,stwardnien...

[4] Akson jest jednym z dwóch rodzajów wypustek, które posiada komórka nerwowa. Za jego pomocą informacja jest przewodzona z ciała tej komórki w kierunku kolejnej komórki nerwowej. Drugim rodzajem wypustek są dendryty - przewodzą one informację z innych neuronów do ciała komórki nerwowej, z której wychodzą. Łatwo zgadnąć, że, aby zachować przepływ informacji, akson jednego neuronu łączy się z dendrytem kolejnego neuronu. Takie połączenie zwane jest synapsą.

[5] Krótki film dla chcących wiedzieć więcej o mielinie: https://www.youtube.com/watch?v=5V7RZwDpmXE

[6] Więcej o barierze krew-mózg: https://pl.wikipedia.org/wiki/Bariera_krew-m%C3%B3zg

[7] Próba kontrolna to grupa organizmów, którym nie podaje się np. badanej substancji, aby można z nią było porównać próbę badawczą (którą w tym przypadku stanowią myszy, którym podaje się analogi hormonów).

[8] Większa ilość MBP świadczy o większej ilości powstałej mieliny.

[9] Słowo Myrf odnosi się także do konkretnego genu i jest skrótem od angielskich słów oznaczających czynnik regulatorowy mieliny. U dorosłych myszy Myrf, które wykorzystano do eksperymentu, przy użyciu tamoksyfenu doprowadzono do ablacji wspomnianego genu, przez co doszło do ciężkiej demielinizacji.

W celu zapobiegania wielu patologiom wynikającym z siedzącego trybu życia Światowa Organizacja Zdrowia zaleca, aby ćwiczenia... czytaj więcej
Układ nerwowy dzięki całej swojej złożoności jest w stanie umożliwić człowiekowi interakcję otaczającym go światem. Procesy t... czytaj więcej
Nasze potrzeby społeczne są silnie uwarunkowane różnymi czynnikami psychologicznymi, dlatego optymalna liczba kontaktów inter... czytaj więcej
Co czyni nas szczęśliwymi? Pieniądze, praca, sława? Wnioski płynące z wyjątkowego, trwającego ponad 80 lat badania nad ludźmi... czytaj więcej