Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne nierzadko towarzyszą pacjentom z demencją czołowo-skroniową. Opublikowane niedawno w PNAS badanie rysuje nić powiązania między tym typem objawów a zwiększonym poziomem pewnej prozapalnej cytokiny w wywołanej niedoborem progranuliny postaci otępienia czołowo-skroniowego.

Otępienie czołowo-skroniowe a kompulsywność

Otępienie czołowo-skroniowe jest drugą co do częstości, zaraz po chorobie Alzheimera, przyczyną demencji u osób poniżej 65 roku życia. Solą w oku diagnostów są objawy schorzenia – częstokroć to zaburzenia zachowania bądź interakcji społecznych są pierwszymi sygnałami zachodzącego procesu neurodegeneracyjnego, wyprzedzając problemy z pamięcią czy mową. Dotyczy to zwłaszcza behawioralnego wariantu choroby. Wśród tych objawów, wielokrotnie nie zauważanych przez samych chorych, wyróżnia się na przykład: zmiany osobowości, oziębłość emocjonalną lub dysfunkcje społecznego zaangażowania. Często towarzyszącymi otępieniu czołowo-skroniowemu są zachowania obsesyjno-kompulsywne. Niektórzy autorzy (Sabbe i Vandenbulcke, 2014) podają, że te ostatnie w różnym stopniu może demonstrować nawet 38-64% pacjentów.

Rola progranuliny

Rodzinna postać otępienia czołowo-skroniowego spowodowana jest dziedzicznymi nieprawidłowościami w informacji genetycznej. Jedną z takich mutacji jest zmiana w genie progranuliny powodująca zmniejszoną produkcję tego białka. Aby upewnić się, że w tej postaci otępienia zaburzenia obsesyjno-kompulsywne występują w obrazie choroby, zespół badawczy na wstępie do dalszych procedur sprawdził pod tym kątem 35 posiadaczy mutacji. Wśród nosicieli nieprawidłowego genu 23 osoby wykazywały objawy demencji czołowo-skroniowej. Z tej grupy 16 pacjentów (70%) prezentowało zachowania obsesyjno-kompulsywne. Podobne zaburzenia odnaleźli badacze również aż u 1/3 z dwunastu nosicieli, u których nie wystąpiły jeszcze żadne inne objawy otępienne. Dla porównania, nikt w zbliżonej pod względem wieku i płci 42-osobowej grupie kontrolnej nie przedstawiał cech zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych.

Progranulina pełni kilka różnych funkcji w organizmie. Należy do nich między innymi kształtowanie odpowiedzi immunologicznej. W mózgu progranulinę znaleźć można w neuronach oraz aktywnych komórkach mikrogleju (czyli „mózgowych makrofagach”). I to właśnie mikroglej będzie nas dzisiaj interesować. Jak się okazuje, wybiórcze wyłączenie genu progranuliny w mysim mikrogleju, wystarczyło by wywołać u gryzoni otępienie czołowo-skroniowe z objawami obsesyjno-kompulsywnego zachowania – przejawiającego się u zwierząt na przykład w prostej do zaobserwowania intensyfikacji czynności pielęgnacyjnych.

Czyżby zatem zmniejszona produkcja progranuliny w tkance mikrogleju u chorych z tą postacią otępienia pośrednio stała za rozwojem zachowań obsesyjno-kompulsywnych?

Na scenę wkracza TNF-alfa

Posiadacze nieprawidłowego genu progranuliny częściej zapadają na choroby autoimmunologiczne. Ich system odpornościowy zdaje się funkcjonować na wyższym biegu; uwagę zwraca między innymi podwyższony poziom TNF-alfa. Związek ten jest jedną z cytokin – szeregu substancji, za pomocą których komórki biorące udział w tworzeniu odpowiedzi zapalnej porozumiewają się między sobą. Istotną w tym wypadku wydaje się również zdolność TNF-alfa do modulacji aktywności neuronów poprzez czynnik transkrypcyjny NF-kappaB. Opis tego typu wpływu znany jest na przykład dla komórek hipokampa (Albensi i Mattson, 2000).

Pamiętacie o myszkach z wyłączonym genem progranuliny w mikrogleju? To nie przypadek, że mikroglej jest aktywnym producentem TNF-alfa. Wiele wskazuje na rolę progranuliny w kontroli poziomu tej cytokiny i, co za tym idzie, przesyłanych przez nią sygnałów. Pozbawiony progranuliny mikroglej zauważalnie słabiej pełni swoje funkcje odpornościowe – gorzej w porównaniu z prawidłowym wypada choćby w teście migracji czy aktywacji. Co istotne dla naszych rozważań, syntetyzuje jednak więcej TNF-alfa, niż jest to konieczne dla organizmu.

Badanie

Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne silnie wiążą się z nieprawidłową aktywnością obszaru mózgu nazwanego jądrem półleżącym. U pozbawionych progranuliny myszy neuroobrazowanie wykazało zwiększoną pobudliwość tego regionu. Czy jednak uda powiązać się je ze zwiększoną ilością TNF-alfa?

Żeby sprawdzić tą tezę, zespół badawczy ponownie uciekł się do możliwości oferowanych przez inżynierię genetyczną. Tym razem wyhodowanej grupie myszy brakowało dwóch działających genów: tak samo jak poprzednie, gryzonie wyposażone zostały w niefunkcjonalny gen mikroglejowej progranuliny. Do tej jednak naukowcy dołożyli kolejną mutację upośledzającą syntezę TNF-alfa.

Hamowanie nadmiernej produkcji badanej cytokiny nie jest jedyną funkcją, jaką pełni progranulina. Wyniki przeprowadzonej próby zdają się jednak dostarczać kolejnych argumentów na rzecz „teorii TNF-alfa”. Pozbawione mikroglejowej progranuliny, ale jednocześnie zabezpieczone przed wynikającym z tego powodu nadmiernym poziomem TNF-alfa, myszy rozwinęły cechy otępienia czołowo-skroniowego... jednak bez zachowań świadczących o wystąpieniu zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych. Obserwacje zachowania zwierząt znalazły potwierdzenie w testach neuroobrazowych jądra półleżącego. Hiperpobudliwość neuronów tego regionu, wyraźnie dostrzegalna u myszy z nieprawidłowym genem progranuliny, nie miała miejsca w przypadku osobników, którym uniemożliwiono nadmierną syntezę TNF-alfa.

Zdolność defektu syntezy TNF-alfa do zniesienia nieprawidłowych zachowań nie występowała dla innych objawów związanych z chorobą otępienną (jak na przykład zaburzeń zaangażowania społecznego).

Badania nad mechanizmami powstawania patologii otwierają nowe możliwości terapeutyczne

Opisana praca jest zaledwie początkowych etapem na drodze do pełnego zrozumienia mechanizmów rozwoju zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych u chorych z otępieniem czołowo-skroniowych. Zależność pomiędzy nadmierną pobudliwością neuronów jądra półleżącego a zwiększonym poziomem prozapalnych cytokin, przede wszystkim TNF-alfa, wciąż wymaga dalszych badań. Zaburzenia odpowiedzi odpornościowej stanowią szeroko dyskutowany problem w chorobach neurodegeneracyjnych. Lepsze poznanie nieprawidłowych mechanizmów, prowadzących do rozwoju poszczególnych objawów chorób otępiennych niesie nadzieję dla powstania skuteczniejszej terapii. Zahamowanie nadmiernej produkcji cytokin prozapalnych, w tym TNF-alfa, być może wspomoże nasz arsenał w walce z zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi w przebiegu otępienia czołowo-skroniowego.

Na podstawie:

Krabbe, G., Minami, S.S., Etchegaray, J.I., Taneja, P., Djukic, B., Davalos, D., Le, D., Lo, I., Zhan, L., Reichert, M.C., Sayed, F., Merlini, M., Ward, M.E., Perry, D.C., Lee, S.E., Sias, A., Parkhurstt, C.N., Gan, W., Akassoglou, K., Millerr, B.L., Farese Jr., R.V., Gan, L. (2017). Microglial NFκB-TNFα hyperactivation induces obsessive–compulsive behavior in mouse models of progranulin-deficient frontotemporal dementia. PNAS 114(19), 5029–5034, doi: 10.1073/pnas.1700477114

Bibliografia:

Albensi, B.C., Mattson, M.P. (2000). Evidence for the Involvement of TNF and NF-kB in Hippocampal Synaptic Plasticity. Synapse 35(2), 151-159, doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P

Cenikk, B., Sephton, C.F., Cenik, B.K., Herz, J., Yu, G. (2012). Progranulin: a proteolytically processed protein at the crossroads of inflammation and neurodegeneration. J Biol. Chem. 287(39), 32298-306, doi: 10.1074/jbc.R112.399170

Finger, E.C. (2016). Frontotemporal Dementias. Continuum 22, 464-489, doi: 10.1212/CON.0000000000000300

Sabbe, T., Vandenbulcke, M. (2014). Obsessief-compulsief gedrag bij de rechter temporale variant van frontotemporale dementie. Tijdschr Psychiatr. 56(10), 685-688