Kto z nas jako dziecko nie przechodził anginy? Kto z nas nie cierpiał z powodu bólu gardła, obrzękniętych migdałków z ropnymi czopami, gorączki i bolesnej szyi z powiększonymi węzłami chłonnymi? Te bolączki zawdzięczamy paciorkowcom - konkretnie zaś winowajcami są paciorkowce beta-hemolizujące grupy A, które zresztą nie tylko anginę mają na sumieniu; wywołują też m.in. różę, która jest rodzajem zapalenia skóry i tkanki podskórnej.

Angina paciorkowcowa często jest mylona z o wiele częściej występującym wirusowym zapaleniem gardła. Rozróżnienie pomiędzy tymi dwiema jednostkami chorobowymi jest bardzo ważne, ponieważ pierwsza jest infekcją bakteryjną, która wymaga leczenia antybiotykami, natomiast „wirusówka” powinna być leczona wyłącznie objawowo. Żeby ułatwić to różnicowanie powstała specjalna skala punktowa, zwana skalą Centora. Według tej skali cztery cechy: (1) gorączka > 38 stopni Celsjusza; (2) ropny wysięk na migdałkach podniebiennych; (3) powiększenie i bolesność węzłów chłonnych szyi i (4) brak kaszlu wskazują, że to paciorkowce są przyczyną dolegliwości. Dodatkowo przemawia też za tym młody wiek pacjenta: najczęściej angina bakteryjna występuje w wieku 3-14 lat. Mimo, że paciorkowce wywołują bardzo nieprzyjemne objawy, to na szczęście nie buntują się tak bardzo jak inne bakterie przeciwko antybiotykom. Cały czas działa na nie penicylina i jej pochodne.

Ktoś mógłby pomyśleć – a czy jest w ogóle sens podawać antybiotyk w anginie, skoro to tylko niezagrażające życiu zapalenie gardła? Mogę się założyć, że wielu czytelników przebyło anginę bez antybiotykoterapii i ma się teraz całkiem nieźle. Niestety, muszę zaznaczyć to bardzo wyraźnie – w przypadku rozpoznania anginy paciorkowcowej bezwzględnie należy stosować antybiotyki. Dlaczego? Ponieważ nieleczona angina grozi szeregiem powikłań, które z grubsza możemy podzielić na ropne i nieropne. Do tych pierwszych należą względnie łagodne, takie jak ropień migdałka, zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok przynosowych, ale również i bardzo groźne (na szczęście bardzo rzadkie!) komplikacje: martwicze zapalenie powięzi, sepsa, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych czy ropień mózgu.

Do grupy nieropnych należy z kolei szereg bardzo interesujących powikłań. Płonica (czyli szkarlatyna) oraz paciorkowcowy zespół wstrząsu toksycznego są wywołane obecnością specjalnych toksyn bakteryjnych, natomiast popaciorkowcowe ostre zapalenie kłębuszków nerkowych, ostra gorączka reumatyczna i pediatryczne popaciorkowcowe autoimmunologiczne zaburzenia neuropsychiatryczne, czyli PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with group A streptococci) powstają na podłożu autoimmunologicznym. Gorączka reumatyczna i PANDAS mają wiele wspólnych cech i będą głównym tematem tego artykułu.

Liże stawy, kąsa serce i zmusza do tańca

„Liże stawy, kąsa serce” - tak powiedział o gorączce reumatycznej Charles Lasegue (to ten od objawu Lasegue'a w rwie kulszowej) i chyba to najtrafniejsze zdanie na temat tej choroby. Pierwsze objawy pojawiają się około 21 dni po zachorowaniu na anginę. Wśród nich faktycznie występuje zapalenie stawów - ma ono charakter wędrujący, tzn. przemieszcza się od stawu do stawu, nie prowadząc jednak do poważnego uszkodzenia struktur stawowych.

Dominującą cechą gorączki reumatycznej jest zapalenie serca. Zapalenie to obejmuje całe serce łącznie z osierdziem i często doprowadza do zniszczenia zastawek serca. W przeszłości, gdy gorączka reumatyczna była o wiele częstsza, była wiodącą przyczyną wad zastawkowych (obecnie jest na dalszym planie). Występują też objawy skórne, tj. rumień brzeżny i guzki podskórne. I wreszcie mamy też objaw neuropsychiatryczny: pląsawicę Sydenhama, inaczej zwaną małą pląsawicą (dla odróżnienia od "dużej" pląsawicy, czyli pląsawicy Huntingtona). Dawniej zwana była też tańcem świętego Wita, co jest prawdopodobnie związane z faktem, że w przeszłości oddawano cześć temu świętemu za pomocą tańca, poza tym jest on też patronem tancerzy. Słowa Lasegue'a o gorączce reumatycznej można więc sparafrazować - „liże stawy, kąsa serce”... i zmusza do tańca. Pląsawica dotyka około 30% pacjentów z gorączką reumatyczną i w przeciwieństwie do zapalenia serca i stawów pojawia się zwykle około 3 miesiące po epizodzie anginy. Ruchy pląsawicze są bardziej zaznaczone po jednej stronie ciała i polegają na nagłych, nierytmicznych i niezależnych od woli kurczowych ruchach, które dotyczą z reguły twarzy i dalszych części kończy (rąk i stóp). Istnieje prosty test kliniczny, który ułatwia diagnostykę: chorego prosi się o złapanie wyciągniętych przed siebie rąk badającego; siła uścisku pacjenta cyklicznie rośnie i maleje, powodując naprzemienne unoszenie się i opadanie jego kończyn górnych. Jeśli spróbujecie to sobie wyobrazić, będzie to wyglądało podobnie do dojenia krowy i faktycznie objaw ten z angielska zwany jest „milkmaid's grip” albo „milking sign”.

W trakcie snu dochodzi do zmniejszenia natężenia objawów ruchowych. Objawy wydają się nie do przeoczenia (i tak faktycznie jest), ale wbrew swojej nazwie, pląsawica Sydenhama rozpoczyna się zwykle podstępnie objawami psychiatrycznymi. Chory jest labilny emocjonalnie, może popadać ze skrajności w skrajność, od płaczu do głośnego śmiechu, poza tym jest niespokojny i drażliwy, nie zachowuje się adekwatnie do sytuacji. U dzieci pogarszają się wyniki w szkole. Jednak chyba najciekawszym psychiatrycznym zespołem objawów, który może towarzyszyć pląsawicy, są zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (OCD), które występują nawet w 70% przypadków. W tym zespole objawów obsesje to nawracające, trudne do zignorowania myśli. Żeby to sobie wyobrazić, warto skorzystać z myślowego eksperymentu. Fiodor Dostojewski w swoich "Zimowych notatkach o wrażeniach z lata" (1863 r.) pisze, że jeśli tylko spróbujemy nie myśleć o polarnym niedźwiedziu doprowadzi to do sytuacji, w której ów niedźwiadek będzie nawiedzał nasze myśli tym bardziej, im mocniej skupimy się na tym, żeby o nim nie myśleć. I właśnie przez takie niechciane myśli są co i rusz nagabywane osoby z OCD.

Z kolei kompulsje, czyli czynności natrętne, to powtarzające się czynności, wynikające z wewnętrznego przymusu ich wykonywania, a próba powstrzymania się od nich doprowadza do wzrostu napięcia emocjonalnego. Takie czynności są totalnie abstrakcyjne i bezcelowe, np. liczenie w myślach w określony sposób, czy kilkukrotne mycie rąk pod rząd mimo, że już są czyste. Chory niejednokrotnie odczuwa, że jeżeli nie wykona tych czynności, to wydarzy się coś strasznego. Wykonanie czynności kompulsyjnej zmniejsza lęk wynikający z obecności obsesji, ale po jakimś czasie ten lęk znów narasta. Pierwsze wzmianki o takich objawach u pacjentów z pląsawicą Sydenhama pochodzą od Oslera (który najbardziej znany jest ze swojego opisu guzków na rękach u chorych na infekcyjne zapalenie wsierdzia) już z 1894 roku! 

PANDAS, czyli wdzięczna nazwa dla niewdzięcznej choroby

Bardziej współcześnie, bo w roku 1994, Susan Swedo opisała przypadek 9-letniej dziewczynki z pląsawicą i OCD, której objawy neuropsychiatryczne zmniejszyły się po zabiegu wymiany osocza – co wyraźnie wskazywało na immunologiczne tło zarówno zaburzeń ruchowych, jak i psychiatrycznych u tego dziecka. Jednak OCD o nagłym początku po infekcji niekoniecznie musi być związane z występowaniem gorączki reumatycznej, co więcej, nie wszystkie przypadki występują po zakażeniu paciorkowcami. W 1995 roku Allen opisał przypadki 4 pacjentów pediatrycznych, u których doszło do pojawienia się lub pogorszenie objawów OCD lub zespołu Touretta po infekcji paciorkowcami, ale też po „zwykłych” infekcjach wirusowych.

Stan tych pacjentów poprawił się po plazmaferezie (czyli oczyszczaniu osocza m.in. z kompleksów immunologicznych, czyli szkodliwych przeciwciał), dożylnym podawaniu przeciwciał (które hamują nieprawidłową reakcję immunologiczną) oraz po prednizonie (steroidowy lek immunosupresyjny). Allen określił takie przypadki jako PITANDS, czyli Pediatric Infection Triggered Autoimmune Neuropsychiatric Disorders (pediatryczne autoimmunologiczne zaburzenia neuropsychiatryczne wywołane infekcją). Trzy lata później, znana już nam pani Swedo zaproponowała nową, całkiem wdzięczną nazwę dla takich przypadków – PANDAS – wskazując na główną rolę paciorkowców w wyzwalaniu poinfekcyjnych ostrych zaburzeń neuropsychiatrycznych u dzieci, przede wszystkim OCD i zaburzeń tikowych.

Badaczka zasugerowała także kryteria diagnostyczne (podane w tabeli) dla tej jednostki chorobowej, dając podstawowe narzędzia diagnostyczne dla lekarzy, którzy w przyszłości mieliby zajmować się takimi przypadkami. Szczególnie istotny jest tu nagły początek objawów – jednego dnia dziecko może być zupełnie zdrowe, a następnego wykazywać zaburzenia neuropsychiatryczne. OCD u dzieci może objawiać się na wiele sposobów: np. unikanie dotykania innych dzieci podczas zabawy w berka, uporczywe odmawianie mycia się lub zmiany ubrania, pojawienie się dziwnych rytuałów związanych z pójściem spać i tym podobne.  Oprócz OCD mogą się także pojawić inne objawy: zwiększona lękliwość, obniżenie nastroju, drażliwość, zahamowanie rozwoju psychoruchowego, lęk separacyjny (o którym później) oraz tiki.

Mimikra molekularna, czyli o groźnym podobieństwie bakterii i człowieka

Czytelnik w tym momencie zadaje sobie pewnie pytanie – jak bakterie powodujące infekcję gardła mogą przyczyniać się do powstawania OCD, tików, czy pląsawicy Sydenhama? Żeby to wyjaśnić musimy na chwilę zagłębić się w fascynujący świat immunologii. Na początek zadajmy sobie kolejne pytanie: czy bakterie są podobne do ludzi? To pytanie brzmi strasznie głupio – trudno o dwa bardziej różniące się organizmy. Jednak z punktu widzenia biologii molekularnej i immunologii wcale tak nie jest. Okazuje się, że niektóre białka i cukry, które posiadają paciorkowce, są łudząco podobne (choć nie identyczne!) do pewnych ludzkich cząsteczek. To podobieństwo może sprawić, że układ immunologiczny wytworzy broń obosieczną, tzn. przeciwciała, które skierowane przeciwko bakteriom, zwrócą się także przeciwko nam samym.

Weźmy na przykład paciorkowcowe białko M, które jest w swojej strukturze podobne do białek naszego serca - organizm może wytwarzać przeciwko niemu odpowiednie przeciwciała, które zamiast zająć się wyłącznie bakteriami, uszkadza także serce – stąd m.in. objawy sercowe gorączki reumatycznej. Zjawisko to nazywa się „mimikrą molekularną”. Podobnie może być w przypadku pląsawicy Sydenhama i PANDAS. Głównym winowajcą są najprawdopodobniej przeciwciała, które zakłócają funkcję neuronów w obszarze jąder podstawy mózgu, które są odpowiedzialne zarówno za kontrolę ruchu, jak i zachowania oraz emocji.

Paciorkowce posiadają aminocukier, N-acetylo-beta-D-glukozaminie (NABG), przeciwko któremu organizm wytwarza przeciwciała. Niestety, przyłączają się też one do podobnych grup cukrowych na powierzchni neuronów, zmieniając funkcję receptorów dopaminowych i wewnątrzkomórkowej kinazy CaMK II. Doprowadza to do zmian w neurotransmisji, ale i wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnałów, przez co zaburza pracę komórek nerwowych - nie jest to więc niszczenie komórek, a raczej zmiana funkcji. W przypadku pląsawicy Sydenhama głównym celem przeciwciał są neurony jądra niskowzgórzowego, które jest silnie zaangażowane w kontrolę ruchów. Natomiast w PANDAS zakłócone jest poprawne działanie jądra ogoniastego. Wiadomo, że nadmierna aktywność neuronów tego obszaru jest związana z objawami OCD.

O pułapce rytuałów i nierozłącznym dziecku

Żeby pozwolić Czytelnikom lepiej zrozumieć na czym polegają popaciorkowcowe zaburzenia neuropsychiatryczne, przytoczę historie dwóch interesujących pacjentów. Polscy autorzy opisali przypadek 35-kobiety, która w wieku 19 lat przebyła gorączkę reumatyczną z pląsawicą Sydenhama. Po leczeniu ustąpiły mimowolne ruchy, jednak pozostały objawy psychiatryczne, przede wszystkim lęki. W przeciągu kilku lat pojawiły się też u tej pacjentki objawy obsesyjno-kompulsyjne, uniemożliwiające normalne życie. Kobieta pracowała jako organistka i w trakcie gry odczuwała przymus jej przerwania lub powtarzania w kółko tych samych fragmentów utworu. Pacjentka wpadła też w pułapkę rytuałów, np. na przemian zakładała i zdejmowała z siebie ubranie, odkręcała i zakręcała kurek z wodą. Objawy psychiatryczne mogą więc dawać o sobie znać nawet wiele lat po pierwotnym zachorowaniu na gorączkę reumatyczną.

Z kolei jednym z ciekawszych odnotowanych przypadków PANDAS jest opis "nierozłącznego dziecka" ("inseparable child") - 10 letniego chłopca, który po przebyciu anginy rozwinął skrajnie nasilony lęk separacyjny, tzn. lęk przed oddzieleniem od rodziców i rodzeństwa. Był to lęk tak silny, że chłopiec zaczynał płakać na samą myśl o tym, że jego rodzice mieliby wyjść z domu; próbował zmuszać ich, żeby cały czas przebywali z nim w jednym pomieszczeniu. Po wykluczeniu innych przyczyn tego stanu, na podstawie wysokich wartości ASO (przeciwciał anty-streptolizynowych, które pojawiają się w trakcie anginy) i wywiadu lekarze postawili diagnozę - PANDAS. Wdrożono leczenie, które polegało na podaniu cefiksymu (antybiotyk z tej samej grupy co penicylina) i paracetamolu i po pięciu dniach stan psychiczny chłopca całkowicie wrócił do normy. Czy pomyślelibyście kiedykolwiek, żeby leczyć z do chorobę psychiczną antybiotykiem? To się nazywa nauka! Z racji tego, że choroby nie przebiegają tak jakbyśmy chcieli i nie wpasowują się w arbitralnie wytyczone kryteria, objawy PANDAS mogą wbrew swojej nazwie pojawiać się także u dorosłych – Bodner opisała przypadek 25-letniej kobiety, która spełniała wszystkie kryteria zespołu PANDAS, za wyjątkiem wieku.

Sposoby leczenia i zapobiegania neuropsychiatrycznym powikłaniom anginy

Wiadomo – lepiej zapobiegać niż leczyć. Stąd bardzo ważne jest skuteczne leczenie antybiotykowe anginy paciorkowcowej. Pozwala to zapobiegać zarówno PANDAS, jak i gorączce reumatycznej. Jeśli już rozwiną się te neuropsychiatryczne powikłania, to bardzo ważne jest różnicowanie pomiędzy PANDAS a zaburzeniami typu OCD towarzyszących pląsawicy Sydenhama, ponieważ tylko w tym drugim przypadku zalecana jest profilaktyka wtórna nawrotów choroby. Według wytycznych powinno się stosować profilaktykę nawrotów gorączki reumatycznej do 30 roku życia i do 5 lat od wystąpienia ostatniego rzutu choroby. Zalecanym lekiem jest w takiej profilaktyce jest penicylina. W przypadku PANDAS nie ma wyraźnych zaleceń co do profilaktyki antybiotykowej, ponieważ wyniki badań klinicznych są póki co sprzeczne i niewystarczające.

Kiedy profilaktyka zawodzi, stosuje się leczenie farmakologiczne. Skuteczne w łagodzeniu objawów OCD są leki antydepresyjne, np. klomipramina, fluwoksamina i sertralina. Ponadto należy wprowadzić antybiotykoterapię, żeby zwalczyć paciorkowce, których obecność jest przyczyną produkcji szkodliwych przeciwciał. Trzeci sposób leczenia ma wpływać hamująco na układ immunologiczny: dożylne przeciwciała, plazmaferezy (wymiana osocza) i prednizon. W pląsawicy można dodatkowo stosować leki, których zadaniem jest zmniejszenie objawów ruchowych, np. niektóre leki przeciwdrgawkowe.

Dwa zdania na koniec – dosłownie

Najlepszym sposobem, żeby skutecznie ustrzec się od powikłań anginy jest jej prawidłowe leczenie. Drogi Czytelniku, jeśli więc myślisz, że faktycznie masz anginę, a nie “zwykłego wirusa” - biegnij do lekarza!

Referencje:

Rheumatic fever - identification, management and secondary prevention. Smith, M T; Zurynski, Y; Lester-Smith, D; Elliott, E;  Carapetis, J. (2012) Australian family physician vol. 41 (1-2) p. 31-5
Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases. Swedo, S E; Leonard, H L; Garvey, M; Mittleman, B; Allen, A J et al. (1998) The American journal of psychiatry vol. 155 (2)    p. 264-71
Case study: a new infection-triggered, autoimmune subtype of pediatric OCD and Tourette's syndrome. Allen, A J;    Leonard, H L; Swedo, S E (1995) Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry vol. 34 (3) p. 307-11
What every psychiatrist should know about PANDAS: a review. Moretti, G; Pasquini, M; Mandarelli, G; Tarsitani, L; Biondi, M (2008) Clinical practice and epidemiology in mental health: CP & EMH vol. 4 p. 13
Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS): An Evolving Concept. Macerollo, A; Martino, D (2013) Tremor and other hyperkinetic movements (New York, N.Y.) vol. 3
Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne po pląsawicy Sydenhama. Krysta, K; Klasik, A; Olszewska, J; Sołtyk, J (2015) Postępy Psychiatrii i Neurologii vol. 14 (supl. 1/20): p. 24-26
The curious case of the "inseparable child". Navkhare, P; Kalra, G (2014) Indian journal of psychiatry vol. 56 (3) p. 292-4
The question of PANDAS in adults. Bodner, S M; Morshed, S A; Peterson, B S (2001) Biological psychiatry vol. 49 (9) p. 807-10
Inne źródła:
http://pandasnetwork.org/ - strona fundacji założonej przez rodziców dzieci chorych na PANDAS.

Zdjęcia:
Nr 1. Zdjęcie mikroskopowe paciorkowców. Powiększenie 900x. Domena publiczna
Nr 2. Typowy obraz anginy paciorkowcowej. James Heilman, MD, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=11596322
Nr 3. Lokalizacja jądra niskowzgórzowego (STN), którego funkcja jest zaburzona w pląsawicy Sydenhama. Andrew Gillies (User:Anaru), CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=506222