Modafinil w farmakoterapii stwardnienia rozsianego

Modafinil w farmakoterapii stwardnienia rozsianego
Stwardnienie rozsiane (multiple sclerosis, SM) jest przewlekłą, autoimmunologiczną chorobą ośrodkowego układu nerwowego. Najczęściej ma przebieg fazowy, w którym zamiennie następują okresy progresji i remisji objawów. SM przejawia się wieloogniskowym uszkodzeniem istoty białej, prowadzącym do demielinizacji aksonów i obumierania tkanki (National Multiple Sclerosis Society, 2010). W przebiegu SM dochodzi do uszkodzenia otoczki mielinowej wokół wypustek komórek nerwowych. Uniemożliwia to prawidłowy przebieg impulsów nerwowych zarówno na poziomie mózgowia, jak i w rdzeniu kręgowym. Wśród objawów najczęściej obserwuje się zaburzenia ruchu, czucia, widzenia, a także zespoły bólowe i przewlekłe zmęczenie. Choroba często prowadzi do zaburzeń nastroju oraz zaburzeń poznawczych. Dysfunkcje poznawcze dotyczą około 2/3 pacjentów i przejawiają się głównie w spadku szybkości przetwarzania informacji oraz deficytach pamięci roboczej i epizodycznej (Chiaravalloti, DeLuca, 2008). Osoby cierpiące na SM mogą mieć trudności z zapamiętywaniem nowych informacji, co w dużym stopniu wynika z osłabienia pamięci werbalnej. 

Farmakologiczne próby poprawy funkcji poznawczych u pacjentów z SM

Dane uzyskane dzięki badaniom z udziałem chorych na SM, zachęcają do podejmowania prób poprawy funkcjonowania poznawczego pacjentów, za pośrednictwem interwencji skoncentrowanych na stymulowaniu pamięci i procesów uczenia się. Potencjalną drogą osiągnięcia poprawy może także być farmakoterapia. Do tej pory zaobserwowano pewne pozytywne skutki stosowania donepezilu (inhibitor cholinesterazy – zwiększa stężenie acetylocholiny w przestrzeni synaptycznej), metylofenidatu (stymulant – inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny -  zwiększa poziom tych neuroprzekaźników w synapsach), a także memantyny  (antagonista receptora NMDA, lek prokognitywny)(za: Ford-Johnson i in., 2016).

Spośród leków powszechnie stosowanych w przebiegu SM, badaniom pod katem właściwości prokognitywnych poddano przede wszystkim białka z grupy interferonów (interferon beta-1b i interferon beta 1-a), których działanie polega na modyfikowaniu immunologicznej odpowiedzi organizmu. Okazało się, że wpływają na poprawę niektórych rodzajów pamięci, szybkości przetwarzania informacji oraz funkcji wykonawczych (za: Ford-Johnson i in., 2016). 

Modafinil w farmakoterapii stwardnienia rozsianego

Modafinil – nowa alternatywa?

Modafinil to lek o działaniu stymulującym. Do tej pory używany był głównie w leczeniu narkolepsji. W ostatnim czasie obserwuje się także wzrost spożycia leku wśród zdrowych osób - główne w celu poprawy czujności i zwalczania uczucia zmęczenia (Kim, 2012). Farmakologiczne działanie modafinilu polega na hamowaniu wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny, co prowadzi do zwiększenia ilości tych neuroprzekaźników w przestrzeni synaptycznej. Czas półtrwania leku wynosi od 12 do 15 godzin. Modafinil zazwyczaj jest więc zażywany raz dziennie, rano, poprzez podanie doustne. Przeciętnie stosowana dawka waha się między 100 a 200 mg. W porównaniu do popularnych psychostymulantów, nie działa silnie euforyzująco, a jego potencjał uzależnieniowy jest relatywnie niski. Niemniej jednak,  w literaturze opisano przypadki symptomów uzależnienia od modafinilu oraz objawów towarzyszących jego odstawieniu (Krishnan, Chary, 2015; Kate, Grover, Ghormode, 2012). Co ciekawe, badania nie donoszą o rozwoju tolerancji lekowej przy stosowaniu modafinilu (Nasr, Wendt, Steiner, 2006). Dotychczas testowano go pod kątem skuteczności w łagodzeniu objawów m.in. takich zaburzeń jak ADHD, depresja i schizofrenia. Wśród działań niepożądanych i skutków ubocznych związanych z jego zażywaniem można wyróżnić toksyczność dermatologiczną, bóle głowy, nudności, bezsenność, stany lękowe, problemy żołądkowe. Dotychczasowe stosowanie modafinilu w przebiegu leczenia SM było ukierunkowane na zwalczanie oznak przewlekłego zmęczenia. W badaniach wykazano pozytywne działanie i dobrą tolerancję leku przez pacjentów (Rammohan i in., 2002).

Zaobserwowano, że podania modafinilu wpływają na pobudliwość struktur mózgowych, takich jak hipokamp i kora przedczołowa, które są szczególnie istotne w procesach uczenia (Engber i in., 1998; Saletu i in., 2009). Okazało się także, że modafinil wywiera pozytywny wpływ na funkcjonowanie poznawcze osób cierpiących na ADHD i schizofrenię (Turner i in., 2004; Taylor i Russo, 2000). Te przesłanki skłoniły naukowców do przeprowadzenia badań dotyczących wpływu modafinilu na funkcjonowanie poznawcze osób z SM.

Modafinil w farmakoterapii stwardnienia rozsianego

Przebieg badania i wyniki

W ostatecznej analizie opisanego poniżej badania uwzględniono wyniki 16 osób chorych na SM (w tym 13 kobiet). 69% osób badanych miało diagnozę postaci remitująco-nawracającej. Nie odnotowano istotnych różnic między grupami pod kątem takich zmiennych jak wiek, wykształcenie, podtyp choroby i czas jej trwania,  poziom IQ przed chorobą, rodzaj zażywanych leków oraz zdolności uczenia się przed rozpoczęciem oddziaływań farmakologicznych. Badanie trwało 5 tygodni, a na jego początku osoby badane zostały przypisane do jednej z dwóch grup oraz poddane wyjściowemu pomiarowi zdolności poznawczych. Pierwsza grupa przez 2 tygodnie otrzymywała modafinil, po czym osoby poddano ponownemu pomiarowi stanu funkcji poznawczych. Przez kolejny tydzień badani nie otrzymywali leku, a następnie przez dwa tygodnie zażywali placebo. Badanie zakończyło się ponowną oceną funkcjonowania poznawczego. Osoby przypisane do drugiej grupy przeszły podobną procedurę. Jedyną różnicą było to, że w pierwszej fazie badania otrzymywały placebo, natomiast w drugiej – modafinil. Lek był przyjmowany raz dziennie, rano, w dawce 200 mg.

Pomiar zdolności poznawczych został dokonany przy pomocy następujących narzędzi:
- ang. Digit Vigilance Test – test czujności, badający zdolność utrzymywania uwagi i szybkość psychomotoryczną,
- Test Powtarzania Cyfr ze Skali Inteligencji Wechslera, badający uwagę i pamięć roboczą,
- Próba Kolejności Cyfr i Liter, badająca słuchową pamięć roboczą,
- Test Symboli Cyfr ze Skali Inteligencji Wechslera -  test badający szybkość przetwarzania informacji,
- Kalifornijski Test Uczenia się Językowego – test powszechnie stosowany do oceny zdolności uczenia się i pamięci.

Ponadto dokonano pomiaru zmęczenia (Fatigue Severity Scale, Modified Fatigue Impact Scale), objawów depresji (Chicago Multiscale Depression Inventory) I lęku (State Trait Anxiety Inventory). Dodatkowo badani uzupełniali kwestionariusz dotyczący codziennego funkcjonowania pamięci (Memory Functioning Questionnaire) oraz kolejny (MSQLI) - będący miarą jakości życia.

W ostatecznej analizie porównano wyniki grupy, która w pierwszej fazie badania otrzymywała modafinil i grupy przyjmującej w tym czasie placebo.

Wyniki badania nie  potwierdziły hipotezy zakładającej pozytywny wpływ modafinilu na zdolność uczenia się i pamięć (mierzone za pomocą Kalifornijskiego Testu Uczenia się Językowego). Otrzymane dane sugerują natomiast, że podania modafinilu wpłynęły na poprawę funkcjonowania pamięci roboczej (p=.041). Nie odnotowano różnic w innych testach mierzących funkcjonowanie poznawcze – zarówno w obszarze uwagi, jak i szybkości przetwarzania informacji. Nie zauważono także różnic w zakresie samooceny badanych odnoszącej się do oznak zmęczenia, depresji, lęku i jakości życia.

Dyskusja

Opisywane badanie wskazuje na brak istotnego wpływu modafinilu na większość wymiarów funkcjonowania poznawczego osób z SM. Pomimo, że wcześniej tego rodzaju zmiany zaobserwowano w innych grupach chorych, w przypadku SM ta hipoteza nie znajduje potwierdzenia. W dyskusji autorzy tłumaczą otrzymany wynik, wskazując przede wszystkim na dawkę leku. W badaniach, w których obserwowano pozytywne skutki stosowania modafinilu, jednorazowa dawka leku wynosiła 400 mg. W omawianym badaniu - przede wszystkim z uwagi na chęć eliminacji skutków ubocznych - zastosowano dawkę 200 mg,. Okazała się ona jednak nieefektywna. Być może, brak efektu jest związany ze słabą aktywacją tych regionów mózgu, które odpowiadają za mierzone funkcje. Aby jednak w tym obszarze móc postawić wnioski, potrzeba badań neuroobrazowych. Nie potwierdzono także pozytywnego wpływu modafinilu na redukcję objawów zmęczenia u pacjentów. Jest to wynik pozostający w sprzeczności z danymi uzyskanymi we wcześniejszych badaniach. Warto natomiast podkreślić, że wyniki wskazują na pozytywny wpływ modafinilu na pamięć roboczą, co z kolei potwierdza wcześniejsze doniesienia. Badanie jest także cenne ze względu na to, że daje wartościowe wskazówki metodologiczne, przydatne przy planowaniu kolejnych eksperymentów. Obecnie podstawowym problemem wydaje się trudność w ustaleniu efektywnej, ale jednocześnie dobrze tolerowanej dawki leku.
 
Opisywane badanie:

Ford-Johnson, L., DeLuca, J., Zhang, J., Elovic, E., Lengenfelder, J., Chiaravalloti, N. D. (2016). Cognitive
effects of modafinil in patients with multiple sclerosis: A clinical trial. Rehabilitation Psychology, 61(1), 82–91. http://doi.org/10.1037/a0039919

Literatura:

Chiaravalloti, N. D., DeLuca, J. (2008). Cognitive impairment in multiple sclerosis. The Lancet. Neurology, 7(12), 1139–1151. http://doi.org/10.1016/S1474-4422(08)70259-X
Engber, T. M., Koury, E. J., Dennis, S. A., Miller, M. S., Contreras, P. C., Bhat, R. V. (1998). Differential patterns of regional c-Fos induction in the rat brain by amphetamine and the novel wakefulness-promoting agent modafinil. Neuroscience Letters, 241(2–3), 95–98.
Kate, N., Grover, S., Ghormode, D. (2012). Dependence on supratherapeutic doses of modafinil: a case report. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 14(5). http://doi.org/10.4088/PCC.11l01333
Kim, D. (2012). Practical use and risk of modafinil, a novel waking drug. Environmental Health and Toxicology, 27, e2012007. http://doi.org/10.5620/eht.2012.27.e2012007
Krishnan, R., Chary, K. V. (2015). A rare case modafinil dependence. Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics, 6(1), 49–50. http://doi.org/10.4103/0976-500X.149149
Nasr, S., Wendt, B., Steiner, K. (2006). Absence of mood switch with and tolerance to modafinil: a replication study from a large private practice. Journal of Affective Disorders, 95(1–3), 111–114. http://doi.org/10.1016/j.jad.2006.01.010
Rammohan, K. W., Rosenberg, J. H., Lynn, D. J., Blumenfeld, A. M., Pollak, C. P., Nagaraja, H. N. (2002). Efficacy and safety of modafinil (Provigil) for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: a two centre phase 2 study. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 72(2), 179–183.
Saletu, M., Anderer, P., Saletu-Zyhlarz, G. M., Mandl, M., Saletu, B., Zeitlhofer, J. (2009). Modafinil improves information processing speed and increases energetic resources for orientation of attention in narcoleptics: double-blind, placebo-controlled ERP studies with low-resolution brain electromagnetic tomography (LORETA). Sleep Medicine, 10(8), 850–858. http://doi.org/10.1016/j.sleep.2008.12.005
Taylor, F. B., Russo, J. (2000). Efficacy of modafinil compared to dextroamphetamine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 10(4), 311–320. http://doi.org/10.1089/cap.2000.10.311
Turner, D. C., Clark, L., Pomarol-Clotet, E., McKenna, P., Robbins, T. W.,  Sahakian, B. J. (2004). Modafinil improves cognition and attentional set shifting in patients with chronic schizophrenia. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 29(7), 1363–1373. http://doi.org/10.1038/sj.npp.1300457
 

Badania naukowe wskazują, że w przysłowiu „sen to zdrowie” jest wiele racji. Dyrektor Center for Sleep and Cognition i zaraze... czytaj więcej
Według statystyk opublikowanych w 2015 roku aż 46,8 miliona osób na całym świecie cierpi obecnie na chorobę Alzheimera. Do 20... czytaj więcej
Tytułowe zdanie nie jest wbrew pozorom fragmentem koszmaru neuropsychologa, tylko jednym z wielu wyników, którymi dr Google o... czytaj więcej
Sen jest stanem fizjologicznym, który charakteryzuje się przyjęciem postawy spoczynku, zaprzestaniem aktywności ruchowej, zmn... czytaj więcej