Innowacyjne leki przeciwpadaczkowe - szansa na postęp w leczeniu epilepsji

Innowacyjne leki przeciwpadaczkowe - szansa na postęp w leczeniu epilepsji

 

Przedmiotem niniejszego opracowania będzie charakterystyka najnowszych leków przeciwpadaczkowych znajdujących się obecnie w fazie badań klinicznych. Krótki przegląd tych leków zaprezentowany został w artykule źródłowym: Antiepileptic drugs in development pipeline: A recent update (Leki przeciwpadaczkowe w trakcie badań: najnowsze doniesienia).

Padaczka to najczęstsze schorzenie neurologiczne. Dotyka ona około 70 milionów ludzi na całym świecie, znacznie pogarszając jakość ich życia oraz istotnie zwiększając ryzyko nagłej śmierci. Choroba wiąże się również z aspektem ekonomicznym wynikającym z ograniczonej możliwości zatrudniania osób na nią cierpiących. Wskaźnik zachorowalności jest najwyższy wśród dzieci oraz dorosłych powyżej 65 roku życia.

Z definicji padaczka to zespół objawów somatycznych, wegetatywnych i psychicznych, który może występować na podłożu różnych zmian morfologicznych i metabolicznych w mózgu. Z kolei napad padaczkowy to przejściowe zaburzenie czynności mózgu będące wyrazem gwałtownego i nadmiernego wyładowania komórki w wyniku depolaryzacji błony komórkowej. Do objawów napadu drgawkowego dochodzi wówczas, gdy nieprawidłowe wyładowanie rozprzestrzenia się z punktu, w którym powstało, na dalsze rejony mózgu. Takiemu rozprzestrzenianiu się patologicznych wyładowań sprzyjają zaburzenia w aktywności neuroprzekaźników hamujących tę aktywność, do których należy między innymi kwas gamma – aminomasłowy. W konsekwencji neuroprzekaźniki pobudzające aktywność elektryczną mózgu, w tym kwas glutaminowy oraz kwas asparaginowy pozostają bez efektywnej (fizjologicznej) supresji (Jędrzejczak, 2014).

Pomimo dostępności pewnej liczby leków przeciwpadaczkowych jedna trzecia pacjentów wciąż zmaga się z nasilonymi objawami. Należą oni do tzw. grupy lekoopornej, niewykazującej wrażliwości na dostępne farmaceutyki. Istnieje zatem pilna potrzeba opracowania nowych i udoskonalenia istniejących leków celem zwiększenia efektywności i bezpieczeństwa ich stosowania.

Poniżej przedstawiono charakterystykę wybranych leków znajdujących się obecnie w pierwszej, drugiej i trzeciej fazie badań klinicznych.

W fazie 1 działanie leku jako funkcja dawki ustalane jest na niewielkiej liczbie (20 - 100) zdrowych ochotników. Celem jest znalezienie maksymalnej tolerowanej dawki (Katzung, 2012). Spośród leków przedstawionych w artykule (będącym punktem wyjścia dla niniejszego opracowania) w fazie pierwszej badań klinicznych znajduje się bumetanid. Jest to inhibitor kotransportera Na - K - Cl, którego potencjalne zastosowanie dotyczy pacjentów z padaczką płata skroniowego. U tych chorych lek powodował znaczącą redukcję liczby patologicznych wyładowań w mózgu.

W fazie 2 lek badany jest u pacjentów z chorobą docelową w celu określenia jego skuteczności oraz dawek, które należy zastosować w następnych badaniach. Pacjenci (100 – 200 osób) są poddawani szczegółowej obserwacji. W tej fazie badań klinicznych wskaźnik niepowodzeń jest najwyższy i zaledwie 25% leków innowacyjnych przechodzi do fazy 3. (Katzung, 2012).

Do leków fazy drugiej należą między innymi: selurampanel, naluzotan, belnacasan i kwas dokozaheksaenowy.

  • Selurampanel jest kompetycyjnym antagonistą receptora glutaminianowego (AMPA). Oznacza to, że łączy się z receptorem w tym samym miejscu, co glutaminian, jednak w przeciwieństwie do niego nie ma zdolności do wywoływania działania. Im wyższe stężenie leku, tym silniej wypiera on glutaminian z wiązania do receptora, blokując tym samym jego działanie (Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer - Korting, 2013). Selurampanel wykazuje dobrą biodostępność po podaniu doustnym. (Według definicji, biodostępność to ilość leku w postaci niezmienionej, jaka znajdzie się w krążeniu ogólnym po podaniu jakąkolwiek drogą) (Holford, 2012). Lek skutecznie penetruje również barierę krew - mózg. Odznacza się aktywnością przeciwdrgawkową, udowodnioną w badaniach przeprowadzonych na gryzoniach, u których sztucznie generowano wyładowania padaczkowe.
  • Naluzotan jest lekiem działającym na układ serotoninowy poprzez receptory 5-HT1. Obecnie prowadzone są eksperymentalne badania nad jego skutecznością w zmniejszaniu częstotliwości napadów padaczkowych u pacjentów z napadami o początku ogniskowym.
  • Belnacasan (VX-765) to substancja podawana doustnie i wywierająca hamujący wpływ na szereg procesów immunologicznych, w tym zapalnych. Okazała się dobrze tolerowanym, bezpiecznym i skutecznym lekiem w terapii pacjentów z padaczką lekooporną z napadami częściowymi.
  • Kwas dokozaheksaenowy należy do omega - 3 wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Ma zdolność podwyższania progu drgawkowego, co wykazano na modelach zwierzęcych.

W fazie 3 badań klinicznych skuteczność i bezpieczeństwo leku jest oceniane w oparciu o znacznie większą liczbę przebadanych pacjentów (zazwyczaj dotyczy to tysięcy osób) z daną chorobą. Jeśli lek uzyska dopuszczenie do sprzedaży, rozpoczyna się faza 4 (Katzung, 2012). Leki znajdujące się obecnie w fazie trzeciej to kanabidiol, octan eslikarbazepiny, retygabina, pregabalina, ewerolimus, perampanel, okskarbazepina, seletracetam i briwaracetam.

  • Kanabidiol to aktywny biologicznie związek chemiczny uzyskiwany z konopii. W 2015 roku zakończyła się druga faza badań klinicznych nad jego zastosowaniem jako leku przeciwpadaczkowego, której wyniki nie zostały jeszcze opublikowane.
  • Octan eslikarbazepiny działa poprzez blokowanie jednego z rodzajów kanałów sodowych w komórkach nerwowych, tzw. kanałów napięciowozależnych. W monoterapii u pacjentów z napadami częściowymi nie poddawanych leczeniu innymi substancjami okazał się bezpiecznym i dobrze tolerowanym lekiem.
  • Retygabina jest lekiem wyjątkowym pod względem mechanizmu działania, aktywującym kanały potasowe i receptory dla GABA. Badania kliniczne wykazały jej skuteczność w napadach częściowych oraz w leczeniu wspomagającym napadów o początku ogniskowym u dorosłych.
  • Głównym mechanizmem działania innego leku, pregabaliny, jest blokowanie napięciowozależnych kanałów wapniowych, co skutkuje zmniejszeniem uwalniania neuroprzekaźników pobudzających (glutaminianu). W wielu modelach zwierzęcych lek wykazał istotną aktywność przeciwdrgawkową. Pregabalina okazała się wysoce efektywna u pacjentów z napadami częściowymi z lub bez wtórnego uogólnienia. Obecnie trwają badania nad efektywnością i bezpieczeństwem stosowania pregabaliny jako terapii uzupełniającej u pacjentów pediatrycznych.
  • Seletracetam i briwaracetam są analogami zatwierdzonego już do leczenia padaczki lewetiracetamu. W badaniach na myszach briwaracetam okazał się około dziesięciokrotnie bardziej efektywny w leczeniu niekontrolowanych napadów częściowych i uogólnionych od związku macierzystego.

Około 30% pacjentów jest opornych na dostępne na rynku leki. Chorzy ci skazani są na politerapię, która wiąże się z wieloma interakcjami lekowymi i znaczną liczbą poważnych działań niepożądanych. Koniecznością jest zatem opracowanie nowych i modyfikacja istniejących już leków przeciwpadaczkowych w celu niesienia ulgi chorym. Padaczka wciąż stanowi wyzwanie terapeutyczne, a prowadzone obecnie badania zmierzają do syntezy leków efektywnych, dobrze tolerowanych i poprawiających jakość życia pacjentów. W związku z tym zasadne jest zgłębianie mechanizmów leżących u podstaw padaczki oraz udoskonalanie modeli zwierzęcych, aby jak najdokładniej naśladowały procesy zachodzące w ludzkim organizmie.

Bibliografia

Holford, N. H. G. (2012). Farmakokinetyka i farmakodynamika: racjonalne dawkowanie i czas działania leku. W: B. G. Katzung, S. B. Masters, A. J. Trevor (red.) Farmakologia ogólna i kliniczna (39 - 54). Lublin: Wydawnictwo Czelej

Jędrzejczak, J. (2014). Padaczka. W: W. Kozubski, P. Liberski (red.) Neurologia. Podręcznik dla studentów medycyny. Tom 2 (663 - 681). Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL

Katzung, B. G. (2012). Wytwarzanie leków i regulacje prawne dotyczące leków. W: B. G. Katzung, S. B. Masters, A. J. Trevor (red.) Farmakologia ogólna i kliniczna (75 - 84). Lublin: Wydawnictwo Czelej

Kaur, H., Kumar, B., Medhi, B. (2016). Antiepileptic drugs in development pipeline: A recent update. eNeurologicalSci 4, 42 - 51.

Mutschler, E., Geisslinger, G., Kroemer, H. K., Ruth, P., Schäfer - Korting, M. (2013). Farmakologia i toksykologia. Podręcznik. Wrocław: MedPharm Polska

W końcu chronobiologia została doceniona w ten najbardziej prestiżowy sposób – nagrodą Nobla w dziedzinie medycyny i fizjolog... czytaj więcej
Jesień to idealna pora na docenienie naszego nosa. Nie tylko jego funkcji związanej z ogrzewaniem wdychanego powietrza podcza... czytaj więcej
Wpływ ćwiczeń aerobowych na jakość połączeń neuronalnych w korze czołowej i ciemieniowej oraz ich związek z obserwowanym pozi... czytaj więcej
Większość matek traktuje zajmowanie się swoim dzieckiem jako niezwykłe doświadczenie dające poczucie satysfakcji i spełnienia... czytaj więcej