W większości podręczników chorób wewnętrznych jednostkę o nazwie toczeń rumieniowaty układowy znaleźć można pod szyldem reumatologii - dziedziny medycyny zajmującej się chorobami tkanki łącznej. Nie bez przyczyny w nazwie choroby figuruje słowo „układowy” - zmiany dotyczą praktycznie całego organizmu. Dlatego wzmiankę o toczniu oferują również podręczniki dermatologii, kardiologii, nefrologii, pulmonologii... Także w neurologii zaznacza on swoją obecność. W istocien znaczenie objawów z centralnego układu nerwowego podkreślone zostało osobnym zapisem w nazewnictwie - jako toczeń neuropsychiatryczny.

Nie jest to czcze zainteresowanie, gdyż objawy neuropsychiatryczne często bywają pierwszymi symptomami choroby

Zwykle są niecharakterystyczne, dlatego postawienie prawidłowego rozpoznania stanowi wyzwanie, zwłaszcza kiedy nie towarzyszą im symptomy z innych układów. Często ujawniają się efekty zmian chorobowych w drobnych naczyniach krwionośnych: przemijające napady niedokrwienne, udary niedokrwienne lub krwotoczne. Mogą pojawić się również napady padaczkowe. Do rzadszych należą objawy, takie jak zaburzenia świadomości, depresja lub psychoza, osłabienie zdolności poznawczych czy uszkodzenia nerwów obwodowych.

Limfocyty B i przeciwciała

Układ immunologiczny pacjenta zaczyna postrzegać własne elementy organizmu jako ciała obce i podejmuje stosowną do tej oceny reakcję: przygotowuje się do walki. Jednym z głównych elementów odpowiedzi immunologicznej w toczniu (jak i innych chorobach z autoagresji) są przeciwciała, uwalniane przez aktywne limfocyty B, zwane plazmocytami. Miejscem przekształcenia limfocytów w plazmocyty są grudki w tkance chłonnej, nazwane ośrodkami rozmnażania. W prawidłowych warunkach limfocyt B, który napotkał obcą cząsteczkę (na przykład białka bakteryjne), wnika do tkanki chłonnej, gdzie pobudza rozwój ośrodków rozmnażania, i tym samym produkcję plazmocytów. Każdy plazmocyt zaprogramowany jest do wydzielania przeciwciał pasujących tylko do jednej, konkretnej cząsteczki. W toczniu układowym najczęściej mamy do czynienia z przeciwciałami przeciwko poszczególnym składnikom jądra komórkowego.

Dlaczego przeciwciała są takie ważne?

Jak już wspominaliśmy na początku, objawy w toczniu dotyczyć mogą praktycznie każdego układu. Z przyczyn klinicznych na pierwszy plan wysuwa się uszkodzenie nerek. Nefropatia toczniowa stwierdzana jest u około połowy chorych z toczniem układowym, ale histologiczny obraz choroby nerek występuje nawet u 80% pacjentów i wiąże się z poważnymi konsekwencjami.

To samo, co prowadzi do uszkodzenia w przebiegu tocznia na przykład naczyń mózgowych, odpowiada też za zmiany w nerkach: odkładające się kompleksy immunologiczne. Krążące we krwi osoby chorej immunoglobuliny łączą się z cząsteczką, przeciwko której są skierowane (antygenem), tworząc nierozpuszczalne kompleksy, które następnie mogą odkładać się w ścianie drobnych naczyń krwionośnych kłębuszków nerkowych. To zaś skutkuje ich zniszczeniem.

Nefropatia może przybrać postać zespołu nerczycowego (jego główną cechą jest utrata dużych ilości białka z moczem, prowadząca do wystąpienia uogólnionych obrzęków, a także przesięków do jam ciała), krwinkomoczu bądź nawet całkowitej utraty funkcji nerek (schyłkowej niewydolności). Jeśli dojdzie do tej ostatniej, jedynymi pozostałymi opcjami terapeutycznymi są nieobojętne dla zdrowia dializy lub przeszczep nerki.

Czynnik transkrypcyjny T-bet

Badanie przeprowadzono na myszach wyposażonych w silną, genetyczną predyspozycję do tocznia układowego. Dodatkowo limfocyty B połowy z nich pozbawiono (również metodami genetycznymi) możliwości ekspresji pewnej substancji – czynnika transkrypcyjnego T-bet. Myszy z nieupośledzoną ekspresją T-bet pełniły rolę grupy kontrolnej.

Wcześniejsze badania sugerują, iż brak T-bet może osłabiać autoagresywne reakcje. Niektóre prace donoszą też o zwiększonym poziomie limfocytów B wytwarzających czynnik T-bet w przebiegu chorób autoimmunologicznych, w tym także tocznia (Becker i in. 2013, Frisullo i in. 2008, za: Rubtsova i in. 2017).

Okazało się, że brak T-bet znacząco wpłynął na przebieg choroby u badanych myszy. Później dochodziło do produkcji autoprzeciwciał, zmieniony był również profil ich podtypów (zanotowano spadek IgG2c, a wzrost IgG2b oraz IgG1). Mniejsza w porównaniu do grupy kontrolnej okazała się liczba ośrodków rozmnażania, z których wywodzą się produkujące przeciwciała plazmocyty.

W efekcie myszy nie wykazujące ekspresji czynnika T-bet przeżywały dłużej. Okres obserwacji naukowcy ustalili na jeden rok, 75% zwierząt z grupy kontrolnej zmarło przed upływem tego czasu. W kontraście do tych danych, w grupie pozbawionej ekspresji T-bet na limfocytach B, 90% przekroczyło założony w badaniu wiek. Funkcja nerek, której to krańcowy spadek w głównej mierze odpowiadał za śmiertelność myszy, wśród osobników pozbawionych T-bet prezentowała się znacznie lepiej. Testy przeprowadzone w siódmym miesiącu życia myszy ujawniły w grupie kontrolnej przedostawanie się białka do moczu świadczące o uszkodzeniu kłębuszków nerkowych. W grupie badanej w wieku 12-stu miesięcy tylko jedna z dziewięciu myszek prezentowała ten objaw. Dane te zgodne są z wynikami histopatologicznymi.

Jednym z ciekawszych zagadnień, poruszanych w opisywanej pracy, jest wpływ transkrypcyjnego czynnika T-bet na tworzenie się ośrodków rozmnażania

W toczniu zwykle obserwuje się większą niż u zdrowych osób ich liczbę, pozostaje to w związku ze zwiększonym wytwarzaniem plazmocytów oraz przeciwciał. U myszy z grupy badanej liczba ośrodków rozmnażania nie była jednak tak wysoka, jak w kontrolnej. Wynika z tego, że brak T-bet powodował zmniejszenie tworzenia się „fabryk” autoagresywnych plazmocytów. Uwagę przykuwają dodatkowe próby. Ujawniły bowiem, że efekt ten być może dotyczy wyłącznie spontanicznego, nie podyktowanego faktyczną obecnością obcych (np. bakteryjnych) cząsteczek w organizmie, tworzenia się ośrodków rozmnażania, typowego dla chorób autoimmunologicznych; obecności T-bet nie wymaga zaś rozwój odpowiedzi odpornościowej pod wpływem pochodzącego z zewnątrz bodźca. Jeśli te obserwacje potwierdzą się w kolejnych badaniach, mogą dostarczyć cennej wiedzy na temat rozwoju chorób autoimmunologicznych.

Ekspresja czynnika transkrypcyjnego T-bet przez limfocyty B jest obiecującym kierunkiem badań

Nie potrafimy powiedzieć, dlaczego skuteczność zahamowania funkcji limfocytów B różni się pomiędzy schorzeniami z grupy autoimmunologicznych lub nawet pomiędzy indywidualnymi pacjentami z tą samą, wydawałoby się, chorobą. W opisywanym badaniu zniesienie ekspresji T-bet opóźniło, ale nie zniosło całkowicie powstania autoprzeciwciał. Być może w grę wchodzą zatem również inne czynniki prowadzące do aktywacji układu odpornościowego. Aktywność ta, pod nieobecność T-bet, mimo wszystko nadal wydaje się słabiej nasilona oraz mniej agresywna dla organizmu. Kolejne badania w tym kierunku być może przybliżą nas do wyjaśnienia przyczyn powstawania chorób autoimmunologicznych, których nie brak przecież również w neurologii.

Bibliografia:

Musiał, J. (2012). Choroby układowe tkanki łącznej. Toczeń rumieniowaty układowy. W: Gajewski, P. (red.) Interna Szczeklika (1804-1811). Kraków: Medycyna praktyczna

Rubtsova, K., Rubtsov, A.V., Thurman, J.M., Mennona, J.M., Kappler, J.W., Marrack, P. (2017). B cells expressing the transcription factor T-bet drive lupus-like autoimmunity. The Journal of Clinical Investigation 127(4), 1392-1404, doi: 10.1172/JCI91250