Według statystyk opublikowanych w 2015 roku aż 46,8 miliona osób na całym świecie cierpi obecnie na chorobę Alzheimera. Do 2050 roku liczba chorych wzrośnie prawdopodobnie trzykrotnie (Prince i in., 2015). Zdecydowaną większość, bo aż 2/3 tej grupy stanowią kobiety. Po 65 roku życia, 1 na 6 kobiet w porównaniu do 1 na 11 mężczyzn zapadają na ten rodzaj demencji. I choć różnice w rozkładzie płci wśród osób chorych są znaczące, a wiedza na temat mechanizmów leżących u podłoża choroby stale wzrasta, w dalszym ciągu pozostaje niejasne, dlaczego to właśnie kobiety częściej zapadają na chorobę Alzheimera.

U podłoża procesu otępiennego w chorobie Alzheimera leżą zaburzenia w gospodarce energetycznej komórki i metabolizmie białek amyloidowych. W wyniku szeregu procesów molekularnych, agregaty amyloidu β odkładają się w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, tworząc tzw. płytki starcze. Wewnątrz komórki gromadzą się natomiast sploty neurofibrylarne tworzone przez kompleksy białka Tau. Obecność złogów amyloidu w rejonach mózgu odpowiedzialnych za pamięć i uczenie się, determinuje pierwsze i najbardziej charakterystyczne objawy choroby, takie jak zaburzenia pamięci i orientacji przestrzennej.

Wydaje się, że rola płci ma duże znaczenie dla patogenezy i przebiegu choroby Alzheimera. Mózg kobiety jest prawdopodobnie bardziej podatny na rozwój zaburzenia, co sprawia, że kobiety nie tylko częściej chorują, ale wykazują też szersze spektrum zaburzeń zachowania, a zaburzenia poznawcze mają u nich ostrzejszy przebieg. Co ciekawe, schorzenia współwystępujące, które zwiększają ryzyko zapadnięcia na chorobę Alzheimera, również oddziałują odmiennie w zależności od płci. Przykładowo dla kobiet czynnikiem ryzyka jest współwystępująca depresja, dla mężczyzn natomiast udar mózgu.

Także oddziaływanie czynników genetycznych predysponujących do rozwoju choroby Alzheimera pozostaje zależne od płci. Jednym z najistotniejszych jest allel ε4 genu kodującego białko apolipoproteinę E. Okazuje się, że obecność tego allelu stanowi dużo większe ryzyko rozwoju choroby u kobiet. Z kolei allel ε2 tego samego genu, który wykazuje działanie neuroprotekcyjne również oddziałuje inaczej u obydwu płci, tym razem ma istotniejszy wpływ w przypadku mężczyzn. Innymi słowy, allel o działaniu niekorzystnym jest bardziej niekorzystny dla kobiet, a allel mający właściwości chroniące działa skuteczniej u mężczyzn.

W 2015 roku opublikowano wyniki ciekawej pracy eksperymentalnej nad różnicami w procesach starzenia się mózgu zależnymi od płci, którą przeprowadzono na myszach. Do badania zostały użyte tkanki pochodzące z hipokampa zwierząt obydwu płci i w różnym wieku (6, 9, 12 i 15 miesięcy). Pobrane tkanki poddano łańcuchowej reakcji polimerazy (real-time PCR), pozwalającej na powielanie określonych odcinków materiału genetycznego oraz technice western blot, która jest metodą służącą do analizowania ekspresji białek. Określono zmiany w regulacji ekspresji genów dla białek grających kluczową rolę w rozwoju choroby Alzheimera, a następnie stworzono profil ekspresji tych genów, co pozwoliło wyodrębnić białka, których w toku starzenia się organizmu komórki hipokampa produkowały więcej (tzw. upregulacja) oraz te, których synteza została obniżona (wówczas mówimy o downregulacji).

Analiza ekspresji genów osobno dla samic i samców myszy wykazała, że starzenie się ich mózgów przebiega innymi ścieżkami. Samice zdecydowanie wcześniej wykazywały zmiany w ekspresji genów w porównaniu do samów. U tych pierwszych spore zmiany obserwowano już u 6 i 9-miesięcznych osobników, natomiast u samców zmiany następowały później i dotyczyły o wiele mniejszej liczby genów. W tkankach pobranych od 6- i 9-miesięcznych samic zmiany w ekspresji zaobserwowano aż dla 44,2% (73 na 165) analizowanych genów, dla zdecydowanej większości było to obniżenie ekspresji. Dla porównania, u samców w tym samym wieku zidentyfikowano tylko 9 spośród 165 analizowanych genów, których ekspresja była w jakiś sposób zmieniona. U nich większe zmiany obserwowano później, od 9 do 12 i od 12 do 15 miesiąca, jednak nawet w tym czasie liczba genów o zmienionej ekspresji była nieporównywalnie mniejsza niż u osobników żeńskich. Największe zmiany u samców były obserwowane w grupie najstarszej (dotyczyły wtedy 45 genów), a co ciekawe, u samic w tym wieku zmiany ekspresji genów były już zdecydowanie mniejsze niż u ich młodszych koleżanek.

Analiza dotyczyła genów, o których wiadomo, że biorą udział w procesach komórkowych istotnych w rozwoju choroby Alzheimera. Były to geny odpowiadające za gospodarkę bioenergetyczną i metabolizm wspomnianych już białek amyloidowych. Jednym z genów, który wzięto pod lupę, był gen kodujący insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF1), który u badanych zwierząt rzeczywiście wykazywał istotne statystycznie zmiany w ekspresji. Jest to hormon polipeptydowy, który wpływa na szereg procesów komórkowych, a jego polimorfizm związany jest ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na chorobę Alzheimera. IGF1 jest istotnym czynnikiem regulującym metabolizm centralnego i obwodowego układu nerwowego. Wpływa nie tylko na procesy wzrostowe organizmu, ale również bierze udział w regulacji procesów energetycznych i produkcji energii w komórce. Innym zidentyfikowanym czynnikiem był gen CLU, kodujący apolipoproteinę J, do której funkcji należy m.in. regulacja cyklu komórkowego i naprawa materiału genetycznego, ale również regulacja metabolizmu białek amyloidowych.

Fakt, że kobiety częściej niż mężczyźni cierpią na chorobę Alzheimera, próbowano tłumaczyć różnicami w długości życia. Prawdą jest, że kobiety przeżywają średnio o 4 lata dłużej niż mężczyźni, jednak nie jest to wystarczające wytłumaczenie dla dysproporcji płci obserwowanej w populacji chorych na Alzheimera. Prezentowane badanie dostarcza dowodów na to, że przyczyna tkwi raczej głęboko w helisach kodu genetycznego i że podatność kobiet na zachorowanie może być związana z zachodzącymi dość wcześnie w ich mózgu zmianami metabolizmu komórkowego. Możemy wnioskować, że mózg kobiety i mężczyzny zmienia się z wiekiem w nieco inny sposób. Następnym krokiem w badaniach mogłaby być odpowiedź na pytanie, co właściwie wyzwala te specyficzne dla kobiet zmiany, których następstwem jest rozwój choroby Alzheimera.

Zhao, L., Mao, Z., Woody, S. K., & Brinton, R. D. (2016). Sex differences in metabolic aging of the brain: insights into female susceptibility to Alzheimer's disease. Neurobiology of aging, 42, 69-79.

Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali G-C, Wu Y-T, Prina M. World Alzheimer Report 2015. The Global Impact of Dementia: An Analysis of Prevalence, Incidence, Cost and Trends (2015). https://www.alz.co.uk/research/world