Dlaczego choroba Alzheimera częściej dotyka kobiet?

Dlaczego choroba Alzheimera częściej dotyka kobiet?

Według statystyk opublikowanych w 2015 roku aż 46,8 miliona osób na całym świecie cierpi obecnie na chorobę Alzheimera. Do 2050 roku liczba chorych wzrośnie prawdopodobnie trzykrotnie (Prince i in., 2015). Zdecydowaną większość, bo aż 2/3 tej grupy stanowią kobiety. Po 65 roku życia, 1 na 6 kobiet w porównaniu do 1 na 11 mężczyzn zapadają na ten rodzaj demencji. I choć różnice w rozkładzie płci wśród osób chorych są znaczące, a wiedza na temat mechanizmów leżących u podłoża choroby stale wzrasta, w dalszym ciągu pozostaje niejasne, dlaczego to właśnie kobiety częściej zapadają na chorobę Alzheimera.

U podłoża procesu otępiennego w chorobie Alzheimera leżą zaburzenia w gospodarce energetycznej komórki i metabolizmie białek amyloidowych. W wyniku szeregu procesów molekularnych, agregaty amyloidu β odkładają się w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, tworząc tzw. płytki starcze. Wewnątrz komórki gromadzą się natomiast sploty neurofibrylarne tworzone przez kompleksy białka Tau. Obecność złogów amyloidu w rejonach mózgu odpowiedzialnych za pamięć i uczenie się, determinuje pierwsze i najbardziej charakterystyczne objawy choroby, takie jak zaburzenia pamięci i orientacji przestrzennej.

Wydaje się, że rola płci ma duże znaczenie dla patogenezy i przebiegu choroby Alzheimera. Mózg kobiety jest prawdopodobnie bardziej podatny na rozwój zaburzenia, co sprawia, że kobiety nie tylko częściej chorują, ale wykazują też szersze spektrum zaburzeń zachowania, a zaburzenia poznawcze mają u nich ostrzejszy przebieg. Co ciekawe, schorzenia współwystępujące, które zwiększają ryzyko zapadnięcia na chorobę Alzheimera, również oddziałują odmiennie w zależności od płci. Przykładowo dla kobiet czynnikiem ryzyka jest współwystępująca depresja, dla mężczyzn natomiast udar mózgu.

Także oddziaływanie czynników genetycznych predysponujących do rozwoju choroby Alzheimera pozostaje zależne od płci. Jednym z najistotniejszych jest allel ε4 genu kodującego białko apolipoproteinę E. Okazuje się, że obecność tego allelu stanowi dużo większe ryzyko rozwoju choroby u kobiet. Z kolei allel ε2 tego samego genu, który wykazuje działanie neuroprotekcyjne również oddziałuje inaczej u obydwu płci, tym razem ma istotniejszy wpływ w przypadku mężczyzn. Innymi słowy, allel o działaniu niekorzystnym jest bardziej niekorzystny dla kobiet, a allel mający właściwości chroniące działa skuteczniej u mężczyzn.

W 2015 roku opublikowano wyniki ciekawej pracy eksperymentalnej nad różnicami w procesach starzenia się mózgu zależnymi od płci, którą przeprowadzono na myszach. Do badania zostały użyte tkanki pochodzące z hipokampa zwierząt obydwu płci i w różnym wieku (6, 9, 12 i 15 miesięcy). Pobrane tkanki poddano łańcuchowej reakcji polimerazy (real-time PCR), pozwalającej na powielanie określonych odcinków materiału genetycznego oraz technice western blot, która jest metodą służącą do analizowania ekspresji białek. Określono zmiany w regulacji ekspresji genów dla białek grających kluczową rolę w rozwoju choroby Alzheimera, a następnie stworzono profil ekspresji tych genów, co pozwoliło wyodrębnić białka, których w toku starzenia się organizmu komórki hipokampa produkowały więcej (tzw. upregulacja) oraz te, których synteza została obniżona (wówczas mówimy o downregulacji).

Analiza ekspresji genów osobno dla samic i samców myszy wykazała, że starzenie się ich mózgów przebiega innymi ścieżkami. Samice zdecydowanie wcześniej wykazywały zmiany w ekspresji genów w porównaniu do samów. U tych pierwszych spore zmiany obserwowano już u 6 i 9-miesięcznych osobników, natomiast u samców zmiany następowały później i dotyczyły o wiele mniejszej liczby genów. W tkankach pobranych od 6- i 9-miesięcznych samic zmiany w ekspresji zaobserwowano aż dla 44,2% (73 na 165) analizowanych genów, dla zdecydowanej większości było to obniżenie ekspresji. Dla porównania, u samców w tym samym wieku zidentyfikowano tylko 9 spośród 165 analizowanych genów, których ekspresja była w jakiś sposób zmieniona. U nich większe zmiany obserwowano później, od 9 do 12 i od 12 do 15 miesiąca, jednak nawet w tym czasie liczba genów o zmienionej ekspresji była nieporównywalnie mniejsza niż u osobników żeńskich. Największe zmiany u samców były obserwowane w grupie najstarszej (dotyczyły wtedy 45 genów), a co ciekawe, u samic w tym wieku zmiany ekspresji genów były już zdecydowanie mniejsze niż u ich młodszych koleżanek.

Analiza dotyczyła genów, o których wiadomo, że biorą udział w procesach komórkowych istotnych w rozwoju choroby Alzheimera. Były to geny odpowiadające za gospodarkę bioenergetyczną i metabolizm wspomnianych już białek amyloidowych. Jednym z genów, który wzięto pod lupę, był gen kodujący insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF1), który u badanych zwierząt rzeczywiście wykazywał istotne statystycznie zmiany w ekspresji. Jest to hormon polipeptydowy, który wpływa na szereg procesów komórkowych, a jego polimorfizm związany jest ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na chorobę Alzheimera. IGF1 jest istotnym czynnikiem regulującym metabolizm centralnego i obwodowego układu nerwowego. Wpływa nie tylko na procesy wzrostowe organizmu, ale również bierze udział w regulacji procesów energetycznych i produkcji energii w komórce. Innym zidentyfikowanym czynnikiem był gen CLU, kodujący apolipoproteinę J, do której funkcji należy m.in. regulacja cyklu komórkowego i naprawa materiału genetycznego, ale również regulacja metabolizmu białek amyloidowych.

Fakt, że kobiety częściej niż mężczyźni cierpią na chorobę Alzheimera, próbowano tłumaczyć różnicami w długości życia. Prawdą jest, że kobiety przeżywają średnio o 4 lata dłużej niż mężczyźni, jednak nie jest to wystarczające wytłumaczenie dla dysproporcji płci obserwowanej w populacji chorych na Alzheimera. Prezentowane badanie dostarcza dowodów na to, że przyczyna tkwi raczej głęboko w helisach kodu genetycznego i że podatność kobiet na zachorowanie może być związana z zachodzącymi dość wcześnie w ich mózgu zmianami metabolizmu komórkowego. Możemy wnioskować, że mózg kobiety i mężczyzny zmienia się z wiekiem w nieco inny sposób. Następnym krokiem w badaniach mogłaby być odpowiedź na pytanie, co właściwie wyzwala te specyficzne dla kobiet zmiany, których następstwem jest rozwój choroby Alzheimera.

 

Zhao, L., Mao, Z., Woody, S. K., & Brinton, R. D. (2016). Sex differences in metabolic aging of the brain: insights into female susceptibility to Alzheimer's disease. Neurobiology of aging, 42, 69-79.

Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali G-C, Wu Y-T, Prina M. World Alzheimer Report 2015. The Global Impact of Dementia: An Analysis of Prevalence, Incidence, Cost and Trends (2015). https://www.alz.co.uk/research/world

Gadolin jest pierwiastkiem chemicznym posiadającym silne właściwości ferromagnetyczne. Dlatego też lekarze stosują go w przyp... czytaj więcej
Wyobraź sobie, że siedzisz właśnie za kierownicą samochodu. Niespiesznie jedziesz dobrze znaną Ci ulicą. Mijasz budynki, pies... czytaj więcej
Charakterystyczne niebieskie tabletki wprowadzone na rynek pod koniec lat 90. można uznać za jeden z leków, który zrobił najw... czytaj więcej
Udary są jednym z najpoważniejszych i najczęstszych problemów zdrowotnych na całym świecie. W krajach wysoko rozwiniętych pom... czytaj więcej