Konferencja NEURONUS IBRO & IRUN NEUROSCIENCE FORUM 2016, która pod koniec kwietnia odbyła się w Krakowie, przyciągnęła wielu uznanych naukowców. Z całą pewnością do ich grona zalicza się Benno Roozendaal. Prowadzone przez niego badania koncentrują się wokół mechanizmów, za pośrednictwem których hormony stresu oddziałują na procesy związane z uczeniem się i pamięcią. Ich kliniczna wartość przekłada się m.in. na propozycje potencjalnych kierunków terapii zaburzeń związanych z traumatycznym przeżyciem.

Mózgowe centrum strachu

Prawdopodobnie każdy z nas lepiej pamięta własną maturę i ostatnią wizytę u dentysty niż wzory fizyczne i ostatnią podróż autobusem do domu. Zdarzenia, z którymi związany był duży ładunek emocjonalny mają tendencję do lepszego zapisywania się w pamięci. Co jednak odpowiada za to, że tak się dzieje?

Z neurobiologicznego punktu widzenia, za zapamiętywanie faktów o dużym ładunku emocjonalnym odpowiada amygdala (ciało migdałowate) – parzysta, przypominająca kształtem migdał struktura, zlokalizowana wewnątrz płata skroniowego. Jest ona częścią układu limbicznego i odpowiada za odbiór i analizę bodźców o zabarwieniu emocjonalnym. Amygdala pełni szczególnie istotną rolę w regulacji wpływu stresu na ślady pamięciowe. Lepsze zapamiętywanie wydarzeń traumatycznych, zagrażających życiu ma duże znaczenie adaptacyjne, gdyż ułatwia rozpoznawanie niebezpiecznych bodźców i w rezultacie – szybszą, bardziej efektywną reakcję w sytuacji ponownego zagrożenia. Niestety, w przebiegu niektórych zaburzeń, hormony stresu oddziałujące na amygdalę skutkują zaburzeniami jej funkcji. Epizody, którym towarzyszy silny stres mogą być na skutek tego pamiętane zdecydowanie lepiej.

Źródło: http://www.memorylossonline.com/glossary/amygdala.html [CC0], Wikimedia Commons

Badania wykazały, że hormony stresu oraz układy neuroprzekaźnikowe, które są przez nie aktywowane, wpływają na konsolidację (utrwalanie) pamięci. Kluczowe procesy zachodzą w podstawno-bocznej amygdali (BLA), którą stanowią jądra – podstawne (BA) i boczne (LA). Odbywają się tam procesy integracji i analizy napływających informacji, które za pośrednictwem jądra centralnego (CeA), poprzez projekcje wychodzące przekazywane są m.in. do mostu, śródmózgowia, podwzgórza i jądra łożyskowego prążka krańcowego (BNST). Struktury te biorą udział w powstawaniu wegetatywnej, behawioralnej i hormonalnej odpowiedzi na bodziec stresowy. Jednocześnie BLA ma funkcjonalne połączenia z takimi obszarami jak kora przedczołowa, hipokamp oraz jądra prążkowia - ogoniaste i półleżące. Mają one modulacyjny wpływ na procesy emocjonalnego uczenia się.

Schemat budowy amygdali oraz jej połączeń z obszarami ważnymi w procesie formowania się śladów pamięciowych o zabarwieniu emocjonalnym jest przedstawiony poniżej (opracowanie na podstawie Roozendaal, McEwen, Chattarji, 2009). 

Dlaczego stresujące wydarzenia pamiętamy lepiej?
 
Po zadziałaniu bodźca stresowego dochodzi do aktywacji różnych układów neuroprzekaźnikowych i hormonalnych. W pierwszej kolejności jest to układ współczulny, który odpowiada za przebieg reakcji „walcz lub uciekaj” . Później (minuty albo godziny po pojawieniu się bodźca) aktywuje się oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, następstwem czego jest uwalnianie glikokortykoidów - kortyzolu u ludzi oraz kortykosteronu u gryzoni.  

Wspomniane układy regulują procesy związane z formowaniem się oraz konsolidacją śladów pamięciowych. Badania wykazały, że noradrenalina - wydzielana w rdzeniu nadnerczy, ale też w miejscu sinawym (jądrze pnia mózgu) - wzmacnia konsolidację pamięci związanej ze stresującym, a nawet traumatycznym przeżyciem. Naukowcy poddali zwierzęta stresującej procedurze, po czym bezpośrednio do BLA podali noradrenalinę. Okazało się, że nasiliła ona konsolidację pamięci – zwierzęta eksperymentalne lepiej pamiętały stresujące wydarzenie. Co więcej, podanie leku antagonistycznie działającego na receptor adrenergiczny (dokładniej – beta-adrenoreceptor) w analogicznej sytuacji osłabiło proces konsolidacji (Ferry, Roozendaal, McGaugh, 1999). Glikokortykoidy oraz leki naśladujące ich działanie w podobny sposób wpływają na konsolidację pamięci (Roozendaal, McGaugh, 1997). Co interesujące, wydaje się, że to noradrenergiczna transmisja jest kluczowa dla zajścia tych procesów, glikokortykoidy natomiast wzmacniają ten efekt (Quirarte, Roozendaal,  McGaugh, 1997).

Konsolidacja pamięci to wciąż jednak tylko jedna strona medalu. Stresujące czy traumatyczne doświadczenie u osób cierpiących na PTSD jest później wielokrotnie przeżywane ponownie w formie nawracających i uporczywych wspomnień i koszmarów. Często do przywołania takiego wspomnienia wystarczy pojawienie się tzw. bodźca warunkowego – może być nim np. zapach lub dźwięk wcześniej skojarzony z traumą. Inaczej niż w wypadku konsolidacji, glikokortykoidy (kortykosteron) osłabiają proces ponownego odpamiętania traumy (Cai, Blundell, Han, Greene, Powell, 2006). Co ważne, także w tym wypadku kluczowa wydaje się rola BLA, a właściwie jej połączeń z innymi strukturami, takimi jak kora przedczołowa i hipokamp.

Stres pourazowy a funkcje amygdali

Jak amygdala funkcjonuje u osób cierpiących na zespół stresu pourazowego? Struktury mózgu, w których obserwuje się charakterystyczne dla PTSD zmiany to amygdala, hipokamp i kora przedczołowa. Amygdala staje się hiperaktywna, co pozytywnie koreluje z głębokością objawów. Z kolei kora przedczołowa jest hipoaktywna – nie jest w stanie kontrolować impulsów płynących z ciała migdałowatego. Charakterystyczne są także zmiany hipokampa – szczególnie zmniejszenie jego objętości. Całość tych zmian negatywnie odbija się na funkcjonowaniu pamięci i sprzyja epizodom ponownego przeżywania traumy. Zmiany morfologiczne obserwowane u zwierząt modelujących PTSD dotyczą wzrostu drzewek dendrytycznych na neuronach w obszarze BLA i jednoczesnym ich spadku w hipokampie i korze przedczołowej. Badania wykorzystujące metody neuroobrazowania u ludzi potwierdziły, że u osób doświadczających stresu pourazowego amygdala jest nadaktywna, natomiast aktywność struktur modulujących jej działanie, takich jak kora przedczołowa i hipokamp – wyraźnie spada.

Translacyjny wymiar badań – nowe kierunki farmakoterapii?

Wiedza na temat wpływu różnych układów na procesy związane z przetwarzaniem wspomnień o charakterze traumatycznym wciąż rośnie i wyznacza kierunki potencjalnej terapii farmakologicznej.

Translacyjny wymiar badań, które w zdecydowanej mierze prowadzone są przy użyciu modeli zwierzęcych podkreślał podczas swojego wykładu także Benno Roozendaal. Wspomniane zostały między innymi badania, w których oceniano skuteczność prowadzenia farmakoterapii PTSD przy zastosowaniu kortyzolu (np. de Queravin, 2008). Długotrwała ekspozycja na stres prowadzi do dysregulacji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz skutkuje zmianami poziomu hormonów (kortyzolu) we krwi. W populacji osób cierpiących na zespół stresu pourazowego udokumentowano obniżony poziom kortyzolu. Jak wynika z przytoczonych powyżej badań, na etapie uporczywie nawracających, traumatycznych wspomnień, terapia farmakologiczna z użyciem kortyzolu może wpływać na spadek objawów. Tego rodzaju próby kontroli objawów u pacjentów dają już pewne skutki. Wciąż jednak niewiele wiemy o mechanizmach, które stoją za skutecznością takich oddziaływań.
 
Literatura:
Cai, W.-H., Blundell, J., Han, J., Greene, R. W., & Powell, C. M. (2006). Postreactivation glucocorticoids impair recall of established fear memory. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 26(37), 9560–9566. http://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2397-06.2006
de Quervain, D. J.-F. (2008). Glucocorticoid-induced reduction of traumatic memories: implications for the treatment of PTSD. Progress in Brain Research, 167, 239–247. http://doi.org/10.1016/S0079-6123(07)67017-4
Ferry, B., Roozendaal, B., & McGaugh, J. L. (1999). Basolateral Amygdala Noradrenergic Influences on Memory Storage Are Mediated by an Interaction between β- and α1-Adrenoceptors. The Journal of Neuroscience, 19(12), 5119–5123.
Quirarte, G. L., Roozendaal, B., & McGaugh, J. L. (1997). Glucocorticoid enhancement of memory storage involves noradrenergic activation in the basolateral amygdala. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 94(25), 14048–14053.
Roozendaal, B., McEwen, B. S., & Chattarji, S. (2009). Stress, memory and the amygdala. Nature Reviews. Neuroscience, 10(6), 423–433. http://doi.org/10.1038/nrn2651
Roozendaal, B., & McGaugh, J. L. (1997). Glucocorticoid receptor agonist and antagonist administration into the basolateral but not central amygdala modulates memory storage. Neurobiology of Learning and Memory, 67(2), 176–179. http://doi.org/10.1006/nlme.1996.3765