Jakie jest prawdopodobieństwo rozwinięcia się choroby psychicznej u każdego z nas? Oczywiście czynników jest wiele. Do najważniejszych zalicza się dziedziczenie poligeniczne oraz plejotropię. Pierwszy przypadek dotyczy sytuacji, kiedy na ujawnienie się jednostki chorobowej ma wpływ więcej niż jeden gen. Natomiast termin “geny plejotropowe” odnosi się do genów, których odziedziczenie warunkuje rozwinięcie się cech pozornie niezwiązanych ze sobą. Grupa naukowców z USA (University of California) za pomocą techniki profilowania transkryptomicznego (sekwencjonowania RNA, RNA-seq) podjęli się określenia molekularnego podłoża pięciu najpowszechniejszych zaburzeń psychiatrycznych: autyzmu (ang. autism, ASD), schizofrenii (ang. schizophrenia, SCZ), choroby dwubiegunowej (ang. bipolar disease, BD), depresji (ang. depression, MDD) oraz alkoholizmu (ang. alcoholism, AAD). 

Wszystkiemu winne geny...

Od odziedziczenia konkretnych genów do ujawnienia się typowych cech klinicznych wybranych chorób psychiatrycznych wiedzie długa droga. Mimo że coraz więcej wiemy o tym, które geny zwiększają prawdopodobieństwo rozwoju patologii, nadal nie możemy być pewni tego, jak zmiany puli genetycznej wpływają na mózg. Ponadto ciągłą wątpliwość wzbudzają czynniki epigenetyczne i ich interakcja z ośrodkowym układem nerwowym. Gandal i wsp., przekopali się przez bibliotekę danych (700 próbek kory mózgowej) określających ekspresję genów (mikromacierze) w 5 wspomnianych wyżej chorobach psychiatrycznych. Grupę kontrolną stanowiło 197 próbek pochodzenia pozamózgowego i dotyczyło nieswoistego zapalenia jelit.

Porównanie zróżnicowania ekspresji genów wskazuje na znaczące zależności między autyzmem, schizofrenią oraz chorobą dwubiegunową, a także pomiędzy schizofrenią, chorobą dwubiegunową a depresją. Zależność pomiędzy występowaniem korelacji pomiędzy chorobami wyglądała następująco:

ASD>SCZ≈BD>MDD

Warto zauważyć, że nie stwierdzono żadnych zależności między wymienionymi wyżej chorobami a alkoholizmem. Jak można to wytłumaczyć? Autorzy badań sugerują, że może mieć to związek z faktem, iż próbki pobrane do badań pochodziły głównie od osób leczonych farmakologicznie, a także od niewielkiej ilości próbek AAD (17). Na tym jednak nie koniec. W kolejnym kroku do zwalidowania zależności między transkryptomami wygenerowano trzy niezależne zestawy do replikacji RNA-seq dla trzech z pięciu badanych jednostek psychiatrycznych (tych, które wcześniej wykazały największą korelację). Uwzględniono 1099 genów wspólnych dla ASD, 890 dla SCZ oraz 112 dla BD. Wyniki potwierdziły jedynie wcześniejsze ustalenia, przy czym dowiedziono, że poziom ekspresji genów dla ASD był jakościowo spójny we wszystkich płatach mózgu. Celem następnego etapu było przeprowadzenie dokładnej analizy mózgowych szlaków dzięki skomplikowanej metodzie analizy wymiarów i asocjacji genetycznych. Dzięki żmudnym badaniom naukowcy zidentyfikowali moduły koekspresyjne. Pierwszy z modułów, związany z astrocytami wykazywał nadekspresję w przypadku ASD, BD oraz SCZ. Miało to także związek z różnicowaniem się komórek glejowych oraz szlakiem metabolizmu kwasów tłuszczowych. Inny z przebadanych modułów, związany z mikroglejem cechował się podwyższoną aktywnością jedynie w przypadku autyzmu. Konkluzja właściwie nasuwa się sama. Autyzm określany jest jako choroba niejednorodna, na której rozwój ma wpływ wiele czynników. Jednakże najbardziej popularne wyjaśnienie jego mechanizmu sprowadza się stanów zapalnych układu nerwowego. Kluczowe znaczenie ma tutaj właśnie mikroglej stanowiący istotną barierę ochroną dla mózgu. W przypadku autyzmu jednymi z charakterystycznych cech są patologiczne zmiany w morfologii i fizjologii mikrogleju.

Ekspresja jednego z modułów (CD2) obserwowana była nieomal wyłącznie w przypadku depresji. Moduł ten odpowiedzialny był m.in za interakcje cytokin prozapalnych, kilku hormonów oraz uruchomienie białek G. Sugeruje to związek depresji z procesami zapalnymi oraz dysregulacją osi HPA (osi podwzgórze - przysadka-nadnercza). W badaniach nie zabrakło także modułów związanych z mitochondrium, których down-regulację odnotowano w przypadku ASD, SCZ oraz BD.

I co z tego wiemy?

Nie da się ukryć, że dzięki zaawansowanym technikom genetycznym oraz testom przy pomocy mikromacierzy stopniowo rozwiązujemy tajemnice genomu. Badania zespołu z USA po raz kolejny dowodzą, że istnieją wspólne czynniki genetyczne dla najpowszechniejszych chorób psychiatrycznych. Czy może to sugerować, że zaburzenia psychiczne mają wspólne podłoże molekularne? Rozwój neurodegeneracji zaczyna się przecież od kaskady zmian rozwoju na poziomie molekularnym, a później i tkankowym. Nie bez znaczenia pozostają także zaburzenia regulacji cykli komórkowych oraz sygnalizacji komórkowej. Na proces rozwoju choroby mają wpływ także czynniki środowiskowe, w których zanurzony jest człowiek. Miejmy nadzieję, że takie badania jak to pomogą nam lepiej poznać choroby o podłożu genetycznym, a z czasem głębiej wniknąć w ich patomechanizm pozwalając lekarzom nie tylko dla dokładniejszą diagnostykę, ale przede wszystkim leczenie.

Na podstawie:

1. Gandal et al., 2018. Shared molecular neuropathology across major psychiatric disorders parallels polygenic overlap. Science 359 (6376), 693-697