Modulatory receptora S1P w stwardnieniu rozsianym

Modulatory receptora S1P w stwardnieniu rozsianym

 

O tym, że stwardnienie rozsiane (ang. Multiple Sclerosis, MS) jest istotną kwestią, zarówno medyczną jak i społeczną, czytelników Neuropsychologii zapewne nie trzeba przekonywać. Nadal wiemy o tej chorobie zbyt mało, by móc uderzyć w jej przyczynę, potrafimy jednak z dobrymi – i coraz lepszymi – efektami hamować postęp oraz leczyć objawy, zwłaszcza najczęściej występującej, rzutowo-remisyjnej postaci schorzenia. Właśnie na tę postać zarejestrowane są prawie wszystkie obecne terapie immunomodulujące dające pacjentom najlepszą kontrolę nad przebiegiem choroby. Charakteryzuje się ona występowaniem  rzutów, czyli nagłego pogorszenia objawów, wynikającego z powstania nowych zmian demielinizacyjnych w centralnym układzie nerwowym, pomiędzy którymi przebiegają okresy remisji, w trakcie których objawy częściowo lub nawet całkowicie ustępują. Leczenie ukierunkowane jest przede wszystkim na zatrzymanie wynikającego z autoagresji układu odpornościowego pacjenta procesu pojawiania się tych nowych zmian, prowadzących do wystąpienia kolejnych rzutów choroby. Podczas gdy postać rzutowo-remisyjna jest najczęściej występującym typem MS, u większości pacjentów (w danych statystycznych mówi się o 65-80% pacjentów) z czasem przechodzi ona w postać wtórnie-postępującą (ang. secondary progressive, SPMS). Rozdzielenie to jest ważne z klinicznego punktu widzenia – leki dające bardzo dobre rezultaty w leczeniu formy rzutowo-remisyjnej, niestety nie sprawdzają się w terapii postaci postępującej.

 

Postać wtórnie-postępującą rozpoznajemy, kiedy okresy remisji przestają się pojawiać. U chorego w dalszym ciągu mogą ujawniać się rzuty, jednak pomiędzy nimi nie dochodzi już dłużej do cofania się objawów, a pogarszanie się stanu pacjenta następuje stale. Z nie w pełni poznanych przyczyn, w pewnym momencie komórki odpowiadające za produkcję mieliny – oligodendrocyty - wyczerpują swoją zdolność do regeneracji osłonki mielinowej, a zmiany demielinizacyjne utrwalają się. Następuje postępujące uszkodzenie aksonów. Zmiany te akumulują,  stając się prowadzącym obrazem w SPMS, na drugi plan spychając procesy zapalne (pojawiają się zresztą głosy mówiące, że zapalenie stanowi raczej wtórną odpowiedź na dwie pierwsze komponenty niż przyczynę zmian [Ontaneda, Fox, 2016]). Ten brak zrozumienia mechanizmów SPMS z pewnością nie pomaga w opracowaniu skutecznej terapii.

 

A możliwości leczenia postaci wtórnie postępującej nie mamy wielu. Mitoksantron, jedyny lek zarejestrowany z tym wskazaniem przez amerykańską FDA, charakteryzuje się wysokimi działaniami niepożądanymi (między innymi wywiera toksyczny efekt na mięsień sercowy, nie wolno też stosować go w ciąży – w klasyfikacji FDA przypisano mu kategorię D). Na terenie Unii Europejskiej w użyciu jest również interferon beta, jednak także w tym wypadku efekty nie są w pełni zadowalające. Liczne nieudane próby z użyciem leków stosowanych w RRMS sugerują, że czysto przeciwzapalne leczenie w SPMS to za mało. Dla efektywnego wpływu nie tylko na rzuty ale, co ważniejsze w przypadku postaci SP, również na stały postęp choroby, istotnym jest działanie neuroprotekcyjne oraz neuroregeneracyjne. Z tej przyczyny, wskazuje się na palącą potrzebę opracowania nowych sposobów terapii tej postaci MS.

 

Tajemniczy receptor S1P...

Nieselektywny modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P) – fingolimod – z powodzeniem używany w leczeniu RRMS, wzbudził zainteresowanie w światku chorób autoimmunologicznych na tyle, że postanowiono bliżej przyjrzeć się tej rodzinie i roli receptora S1P oraz użyteczności jego modulatorów także w innych chorobach z autoagresji.

 

Sfingozyno-1-fosforan jest cząstką sygnałową wielu istotnych dla organizmu procesów. Powstaje ze sfingomieliny, wszechobecnego w świecie eukariotów związku będącego stałym elementem błony komórkowej. Dalej jego losy potoczyć się mogą różnymi torami. Jako przekaźnik drugiego rzędu może zostać użyty do komunikacji wewnątrzkomórkowej. Może też zostać wydzielony na zewnątrz komórki, gdzie odgrywa ważną rolę w transmisji sygnałów auto- i parakrynnych.

 

Jego receptory zewnątrzkomórkowe zaangażowane są w działania takie jak: migracja komórek układu odpornościowego do miejsca ich działania, tworzenie się naczyń krwionośnych oraz utrzymywanie napięcia przez ich ścianę lub nawet prawidłowe funkcjonowanie serca. Podnosi się również ich rolę w rozwoju licznych patologii – dla przykładu niedokrwienie mięśnia sercowego lub nowotworzenie. W organizmie człowieka występuje pięć typów tego receptora, oznaczonych liczbami od 1 do 5. Ich ekspresja jest różna w poszczególnych komórkach: i tak np. limfocyty T oraz B prezentują głównie typ pierwszy – S1P1, podczas gdy komórki gleju i neurony – typy od pierwszego do trzeciego oraz piąty. Dotychczas w terapii RRMS zastosowanie znalazła zdolność modulatorów receptora S1P do hamowania procesu opuszczania przez autoreaktywne limfocyty węzłów chłonnych oraz ich migracji do centralnego układu nerwowego, co skutecznie zmniejsza liczbę rzutów choroby. Pewne nadzieje wzbudzają prace donoszące o innych, możliwych właściwościach receptorów S1P i cząsteczek wpływających na ich odpowiedź: istnieją podstawy by przypuszczać, że modulatory tych receptorów mogą przeciwstawiać się demielinizacji oraz uszkodzeniu aksonów, poprawiając znacząco stan mózgu w postaci postępującej MS. Rola receptorów S1P w mózgu jest szeroka i wciąż wymaga dalszych badań; dane zebrane w wielu eksperymentach wskazują na ich udział w procesach neurogenezy, zwiększaniu przeżywalności oraz proliferacji neuronalnych komórek progenitorowych, wzmacnianiu wrażliwości dojrzałych komórek nerwowych na czynniki wzrostu oraz ochronę przed ekscytotoksycznością. I choć protoplasta rodu modulatorów receptora S1P, fingolimod, nie spełnił wysokich oczekiwań, stawianych wobec tej rodziny farmaceutyków w terapii SPMS, inny jej przedstawiciel –selektywny modulator S1PR1 oraz S1PR5, siponimod – okazał się skuteczny w kontroli postępu choroby w przeprowadzonej niedawno dużej próbie klinicznej EXPAND, zmniejszając w porównaniu do placebo 3-miesięczny postęp objawów o 21%, zaś w okresie 6-ciu miesięcy obserwacji uzyskując wynik 26% redukcji postępu choroby. Udowodniono również, że siponimod sprawnie penetruje do OUN – w świetle danych wskazujących na mniejszy stopień naruszenia ciągłości bariery krew-mózg w postaci postępującej niż rzutowo-remisyjnej MS (a więc i utrudnionym przenikaniem potencjalnych leków do mózgu), oraz omawianej już wyżej istotności bezpośredniego działania na tkankę nerwową w SP, zdolność ta stanowi poważną zaletę tego leku. Wciąż trwają prace nad dokładnym wyjaśnieniem mechanizmów działania siponimodu na przebieg SPMS; ich wyniki mogą wnieść kluczowe informacje dla poszukiwania dalszych substancji skutecznych w leczeniu tej formy stwardnienia rozsianego.

 

Innymi obiecującymi związkami w terapii SPMS są między innymi: ibudilast, natalizumab oraz simwastatyna.

Na podstawie:

Mao-Draayer, Y., Sarazin, J., Fox, D., Schiopu E. (2017). The sphingosine-1-phosphate receptor: A novel therapeutic target for multiple sclerosis and other autoimmune diseases. Clinical Immunology 175,10-15, Doi: 10.1016/j.clim.2016.11.008

Bibliografia:

Gentile, A., Musella, A., Bullitta, S., Fresegna, D., De Vito, F., Fantozzi, R., Piras, E., Gargano, F., Borsellino, G., Battistini, L., Schubart, A., Mandolesi, G., Centonze, D. (2016). Siponimod (BAF312) prevents synaptic neurodegeneration in experimental multiple sclerosis. Journal of Neuroinflammation 13(1), 207, doi: 10.1186/s12974-016-0686-4

Hla, T., (2004). Physiological and pathological actions of sphingosine 1-phosphate. Seminars in Cell & Developmental Biology 15(5), 513-520, Doi: 10.1016/j.semcdb.2004.05.002

Ontaneda, D., Fox, R.J. (2016). Progressive multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 28(3), 237–243, doi:10.1097/WCO.0000000000000195

PAP/Rynek Zdrowia (2015). Chorzy z wtórnie postępującym SM także chcą refundacji leków. Pobrano 4 marzec 2017, z www.rynekzdrowia.pl/Uslugi-medyczne/Chorzy-z-wtornie-postepujacym-SM-tak...

Subei, A.M., Cohen, J.A. (2016). Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulators in Multiple Sclerosis. CNS Drugs 29(7), 565–575, Doi: 10.1007/s40263-015-0261-z

 

W końcu chronobiologia została doceniona w ten najbardziej prestiżowy sposób – nagrodą Nobla w dziedzinie medycyny i fizjolog... czytaj więcej
Jesień to idealna pora na docenienie naszego nosa. Nie tylko jego funkcji związanej z ogrzewaniem wdychanego powietrza podcza... czytaj więcej
Wpływ ćwiczeń aerobowych na jakość połączeń neuronalnych w korze czołowej i ciemieniowej oraz ich związek z obserwowanym pozi... czytaj więcej
Większość matek traktuje zajmowanie się swoim dzieckiem jako niezwykłe doświadczenie dające poczucie satysfakcji i spełnienia... czytaj więcej