„Bezradny mózg” - aktywność neuronalna w zwierzęcym modelu depresji

„Bezradny mózg” - aktywność neuronalna w zwierzęcym modelu depresji
Podatność i odporność na stres to zagadnienie złożone i wieloaspektowe: nie wszyscy reagujemy na stres tak samo. Niektóre osoby w zetknięciu ze stresującymi sytuacjami rozwijają szereg objawów psychopatologicznych, jak depresja czy zespół stresu pourazowego, podczas gdy inni w takich samych warunkach wykazują wysoki stopień przystosowania. Analiza funkcjonowania układu nerwowego – zarówno na poziomie zmian w zakresie neurotransmisji, neuroanatomii i stanu całych obwodów neuronalnych, może udzielić odpowiedzi na wiele pytań i stanowić punkt wyjścia dla nowych propozycji farmakoterapii zaburzeń wywoływanych stresem. Na łamach Frontiers in Neural Circuits opublikowano wyniki interesujących badań. W celu zbadania podstaw podatności na indukowaną stresem depresję, wykorzystano w nich zwierzęcy model wyuczonej bezradności oraz zaawansowaną metodologię pomiaru aktywności neuronalnej.

Wyuczona bezradność a depresja

Wyuczona bezradność to pojęcie związane z psychologiczną teorią depresji autorstwa Martina Seligmana. Jest następstwem wielokrotnie powtarzających się niepowodzeń. W zetknięciu z długotrwałym i powracającym bodźcem awersyjnym, którego występowanie pozostaje poza kontrolą jednostki, organizm „wyucza się”, że nie może go uniknąć. Nowy wzorzec zachowania nie jest jednak adaptacyjny, gdyż zostaje zgeneralizowany na inne sytuacje. Wyuczona bezradnośc staje się stałym wzorcem reagowania. Pomino, że uniknięcie bólu lub przeciwstawienie się kolejnym nieprzyjemnym sytuacjom jest możliwe, jednostka nie podejmuje takich prób. Teoria wyuczonej bezradności w dużym zakresie tłumaczy objawy depresji klinicznej. Osoba mająca objawy depresji często cechuje się sztywnym wzorcem zachowań, przejawia rezygnację, myśli pesymistycznie. Przede wszystkim jednak ma silne przekonanie, że jakiekolwiek próby zmiany obecnego położenia zakończą się niepowodzeniem. W związku z tym nie podejmuje ich. To z kolei wzmacnia objawy i prowadzi do mechanizmu błędnego koła.

W celu modelowania objawów przypominających depresję na modelach zwierzęcych używa się między innymi modelu wyuczonej bezradności. Ocenia się w nim motywację zwierząt laboratoryjnych do uniknięcia bodźców awersyjnych. Zwierzę „depresyjne” przejawia więcej oznak wyuczonej bezradności – nie walczy w sytuacji zetknięcia się z sytuacją stresową. Przykładowo - w warunkach eksperymentalnych zwierzę umieszczane jest w pojemniku z wodą (test wymuszonego pływania, ang. forced swim test). Adaptacyjnym zachowaniem, które powinno w tej sytuacji wystąpić jest pływanie, a nawet próby „wspinania się” po ściankach naczynia. Zwierzę, które służy za model depresji zachowuje się inaczej – nie podejmuje prób walki, lecz pozostaje w bezruchu – jedynie dryfuje na powierzchni wody. Różne testy behawioralne wykorzystują inne bodźce awersyjne, dzięki którym dokonuje się oceny stopnia motywacji zwierząt do uniknięcia nieprzyjemnej sytuacji.

Jak wyglądał eksperyment?

W omawianym eksperymencie badacze połączyli podejście behawioralne z zaawansowaną metodologią mapowania aktywności komórek nerwowych. Do zobrazowania wzorów aktywności neuronów użyto metody, której rozdzielczość przestrzenna pozwala na obserwowanie nawet pojedynczych komórek. Wykorzystano transgeniczny szczep myszy, u którego dzięki narzędziom tomograficznym (szeregowa dwufotonowa tomografia, ang. SPTP – serial two-photon tomography) można było obserwować znakowane zielonym białkiem fluorescencyjnym produkty genów wczesnej odpowiedzi komórkowej (c-FosGFP). Są one markerem aktywności neuronalnej, dlatego zastosowana metodologia umożliwiła mapowanie skojarzonej z konkretnym zachowaniem aktywności całego mózgu.

Procedura rozwinięcia u zwierząt objawów wyuczonej bezradności opierała się na stresowaniu ich poprzez aplikację szoków elektrycznych. Miarą poziomu wyuczonej bezradności było zachowanie charakteryzujące się tym, że w późniejszych sesjach testowane zwierzętanie nie unikały szoków, pomimo że było to możliwe. Mierząc czas latencji do uniknięcia szoku oraz liczbę niepowodzeń,  wyodrębioniono dwie grupy – „odporną” i „bezradną”. Mózgi zwierząt o skrajnych fenotypach poddano badaniu pod kątem oznaczenia komórek, których aktywność różnicowała obie grupy.
 
Bezradny i odporny mózg – co je różni?

Analiza otrzymanych wyników wykazała, że zwierzęta z wysokim nasileniem wyuczonej bezradności przejawiały niższą aktywność neuronalną w strukturach odpowiedzialnych za wyższe funkcje poznawcze, przede wszystkim w przyśrodkowej korze przedczołowej. Ponadto obniżoną aktywnośc zaobserwowano w bocznej przegrodzie i guzku węchowym – strukturach związanych z przetwarzaniem bodźców o charakterze nagradzającym. Inne obszary, w których także odnotowano spadek aktywności to ciała migdałowate, podwzgórze, obszar śródmózgowia i hipokamp. Wyniki pokazują, że wyuczonej bezradności obserwowanej na poziomie behawioralnym, odpowiada pewien charakterystyczny wzorzec aktywności neuronalnej. Cechuje go osłabiona aktywność komórek w strukturach odpowiedzialnych za funkcjonowanie poznawcze, odczuwanie przyjemności, analizę bodźców emocjonalnych, zachowania obronne i radzenie sobie ze stresem.

Warto zaznaczyć, że jedynym obszarem podkorowym, który wyróżniał się wyższą aktywnością u zwierząt z wyuczoną bezradnością było miejsce sinawe. Jest to jądro pnia mózgu odpowiedzialne za syntezę noradrenaliny w mózgu. Miejsce sinawe aktywuje się w odpowiedzi na stresory – zarówno te o charakterze fizycznym, jak i psychologicznym. Zaburzenia funkcji miejsca sinawego kojarzone są z występowaniem szeregu zaburzeń – fobii, zespołu stresu pourazowego (PTSD), zespołu nadpubudliwości psychoruchowej (ADHD), choroby Alzheimera (Ressler, Nemeroff, 2001). Opisywane badanie podkreśla - uznaną już wcześniej - rolę miejsca sinawego i układu noradrenergicznego w patogenezie depresji. Warto w tym miejscu podkreślić - także już udokoumentowany – związek stresu z depresją kliniczną. Zaburzenia w zakresie reakcji neurohormanalnych są istotnym czynnikiem w patogenezie depresji. Chroniczny stres prowadzi do dysregulacji osi podwzgorze-przysadka-nadnercza, co z kolei wpływa na rozwój objawów depresyjnych.
 
Dyskusja i wnioski
 
Opisane badanie jest przykładem wykorzystania nowoczesnej metodologii w celu zebrania interesujących danych, które w pewnym stopniu tłumaczą mechanizmy podatności na zaburzenia psychiczne. Znaczenie niektórych struktur (np. pęczka węchowego) w zachowaniu modelującym wyuczoną bezradność nie było wcześniej znane. Inne obszary – jak ciała migdałowate, hipokamp czy przyśrodkowa kora przedczołowa – były już wielokrotnie badane pod kątem udziału w patogenezie zaburzeń nastroju. Wyjątkową zaletą eksperymentu jest zebranie i analiza danych dotyczących całościowej analizy aktywności neuronalnej, dzięki czemu możliwe stało się dookreślenie roli pewnych obszarów w rozwoju zaburzeń indukowanych stresem.

Literatura:
Kim,Y., Perova, Z., Mirrione, MM., Pradhan, K., Henn,FA., Shea, S.,  Osten, P., Li, B. (2016). Whole-Brain Mapping of Neuronal Activity in the Learned Helplessness Model of Depression. Frontiers in Neural Circuits 10:3.  
 
Ressler, KJ., Nemeroff, CB. (2001). Role of norepinephrine in the pathophysiology of neuropsychiatric disorders. CNS Spectrum 6 (8): 663-6, 670.
 

Dotychczasowe badania nad właściwościami sieci epileptycznych pokrywały na ogół okres nie dłuższy niż kilka minut, obejmując... czytaj więcej
Połączenie twardej nauki i zabawnych filmików wydaje się nie lada wyzwaniem. Być może wprawne pióro i porządne zaplecze wiedz... czytaj więcej
Według danych epidemiologicznych choroba Parkinsona jest drugą najczęściej występującą chorobą neurodegeneracyjną (zaraz po c... czytaj więcej
O związku choroby Parkinsona (ang. Parkinson's disease, PD) ze zmianami histopatologicznymi, zwanymi ciałami Lewy'ego, wiemy... czytaj więcej