Kora przedczołowa (prefrontal cortex – PFC) jest ewolucyjnie najmłodszym obszarem mózgu. Jest uważana za najbardziej „ludzką” część mózgu, a jednym z jej podstawowych zadań jest kontrola zachowania i dostosowywanie go do warunków otoczenia. W tym szczególnym aspekcie podkreśla się wyjątkową rolę przyśrodkowej kory przedczołowej (medial prefrontal cortex – mPFC). Naukowcy sugerują, że to właśnie mPFC dokonuje oceny i interpretacji informacji, a następnie - korzystając z wcześniejszych doświadczeń – generuje zachowanie adekwatne do aktualnej sytuacji społecznej.

PFC ma kluczowe znaczenie w przebiegu wyższych procesów poznawczych oraz hamowaniu nieadekwatnych reakcji emocjonalnych. Okazuje się, że jednym z zadań PFC jest jeszcze „radzenie sobie” z negatywnymi emocjami związanymi z różnego rodzaju niepowodzeniami w relacjach społecznych.

Przyśrodkowa część PFC wysyła projekcje do wielu ważnych obszarów mózgu zaangażowanych w zachowania społeczne – ciała migdałowatego (mózgowego centrum emocji), jądra półleżącego (mózgowego centrum przyjemności), hipokampa (struktury ważnej w kontekście pamięci), a także do pnia mózgu. Właśnie o „mózgowej relacji” pień – mPFC będzie mowa w dzisiejszym tekście, odwołującym się do badań przeprowadzonych przez Franklin i wsp., które opublikowane zostały ostatnio na łamach Nature Neuroscience.

Pień mózgu – czy ma znaczenie dla zachowań społecznych?

W pniu mózgu znajduje się grupa jąder, określanym wspólnie mianem jąder szwu (raphe nuclei - RN). Wcześniejsze badania wykazały, że projekcje, które mPFC wysyła do RN mogą przeszkadzać w adaptacji do sytuacji porażki społecznej (Challis, Beck, Berton, 2014). Fakt ten wiąże się z funkcjonowaniem układu serotoninowego (w RN wytwarzana jest serotonina), który odgrywa istotną rolę w regulacji zachowań społecznych. Franklin i wsp., (2016), skoncentrowali badania na kolejnym szklaku, a dokładniej projekcjach wysyłanych przez mPFC do istoty szarej okołowodociągowej (periaqueductal gray - PAG). Zadano pytanie o to, czy PAG – obszar odpowiedzialny m.in. za zachowania defensywne – może mieć znaczenie dla behawioralnej adaptacji do porażki społecznej.

Metodologia przeprowadzonych badań

W badaniach wykorzystano myszy laboratoryjne i zastosowano tzw. model unikania kontaktów społecznych (social avoidance paradigm). Opiera się on na kilkakrotnie powtarzanym kontakcie zwierząt z nieznajomym i niebyt przyjaznym osobnikiem tego samego gatunku. Powtarzająca się ekspozycja na sytuacje potencjalnie zagrażające prowadzi do objawów społecznego wycofania. W tym kontekście jest to zachowanie przystosowawcze – zwierzę orientuje się, że nie ma szans na zwycięstwo w walce o dominację, więc wycofuje się z relacji, oszczędzając w ten sposób zasoby. Myszy, które mają objawy wycofania społecznego prezentują także objawy przypominające zaburzenia nastroju (depresję) oraz zaburzenia lękowe. Co istotne, tego rodzaju objawy mogą być „leczone” za pomocą leków przeciwdepresyjnych - po podaniu leków z tej grupy symptomy społecznego wycofania są słabsze lub całkowicie ustępują.  

Myszy wycofane społecznie „wyleczone” ketaminą!

Zwierzęta, które doświadczały powtarzających się kontaktów z „agresorem” prezentowały objawy społecznego wycofania (unikania) – nie wykazywały zainteresowania nowym osobnikiem, nie wchodziły z nim w interakcje, a nawet reagowały w tej sytuacji stresem. Unikanie kontaktów społecznych nasilało się wraz z kolejnymi kontaktami z nieprzyjaznym zwierzęciem. Każda z sesji kontaktu z agresorem składała się z dwóch faz – w pierwszej zwierzęta były odgrodzone od siebie metalową siatką (nie istniała realna szansa na kontakt fizyczny), natomiast w drugiej myszy przebywały w tej samej przestrzeni (intruz mógł realnie zaatakować). Co interesujące, okazało się, że liczba zachowań typowych dla wycofania społecznego wzrastała podczas pierwszej fazy testu. Oznacza to, że zwierzęta adaptowały się do tej sytuacji. Tego rodzaju zachowania były generalizowane także na inne zwierzęta – kiedy za siatką umieszczono samicę (w doświadczenia użyto myszy płci męskiej), zwierzęta także prezentowały objawy społecznego wycofania. Jednak w sytuacji, kiedy w tym samym miejscu zaprezentowano im ciekawy obiekt, objawy nie występowały. Zmiany zachowania były więc specyficzne dla kontaktów społecznych. Zwierzęta poddano także testom, w których oceniono funkcjonowanie pamięci, która w dużej mierze zależy od integralności mPFC. Okazało się, że objawy wycofania społecznego współwystępują z osłabieniem pamięci roboczej.

Z uwagi na to, że zarówno wycofanie z kontaktów społecznych, jak i dysfunkcje pamięci roboczej są typowe dla depresji, kolejnym krokiem było sprawdzenie czy zmiany wywołane odrzuceniem społecznym będą poddawać się leczeniu za pomocą leków przeciwdepresyjnych. Zwierzętom, u których wywołano objawy wycofania społecznego, podano ketaminę (antagonista receptora NMDA, który działa przeciwdepresyjnie), a tydzień później ponownie sprawdzono, jak zachowują się w kontaktach społecznych. Okazało się, że zwierzęta potraktowane ketaminą miały istotnie mniej objawów wycofania społecznego, wykazywały zainteresowanie nowym osobnikiem, a także lepiej wypadały w teście pamięci roboczej.

Jakie obwody neuronalne odpowiadają za wycofanie społeczne?

Kolejnym etapem badań było postawienie pytania o mechanizm odpowiedzialny za obserwowane zmiany. Korzystając z wcześniejszych przesłanek wskazujących na znaczenie mPFC i PAG w behawioralnej odpowiedzi na odrzucenie społeczne, autorzy badań zdecydowali się zahamować neurotransmisję w projekcjach biegnących z mPFC do PAG. Zastosowana manipulacja doprowadziła do nasilenia objawów wycofania społecznego. Tym samym potwierdzono dwie tezy. Po pierwsze - mPFC odgrywa ważną rolę w promowaniu kontaktów społecznych, poprzez projekcje wysyłane do PAG. Po drugie – zahamowanie przepływu sygnałów nerwowych pomiędzy tymi strukturami sprzyja wycofywaniu się z kontaktów społecznych.

Dane zebrane w opisywanych doświadczeniach wskazują, że modulacja zachowań społecznych przez mPFC odbywa się poprzez bezpośrednie projekcje do PAG. Zidentyfikowano, że mPFC wysyła projekcje zarówno do grzbietowych (zorientowanych na zachowania obronne) oraz bocznych (związanych z inicjacją „zbliżania się”) części PAG. W praktyce oznacza to, że istnieje korowa modulacja zachowań, polegająca na dostosowywaniu ich do różnych warunków środowiska (nie tylko negatywnych – jak w opisywanym doświadczeniu).

Podsumowanie i wnioski

Jakie wnioski płyną z opisanych badań? Co najważniejsze – wyniki podkreślają kluczowe znaczenie PAG w modulacji zachowań społecznych. Wcześniejsze prace wskazują na rolę PAG w zachowaniach obronnych, a także elementach walki, unikania oraz – charakterystycznego dla gryzoni – tzw. zamarzania (freezing) w odpowiedzi na stres. Aktualne wyniki dodają do tej grupy zachowania związane z unikaniem kontaktów społecznych w momencie antycypacji zagrożenia. Ponadto, funkcjonalne połączenia między mPFC a PAG są wrażliwe na całe spektrum doświadczeń społecznych.

Wycofanie z relacji społecznych, będące – przynajmniej w pewnym stopniu – modulowane przez obwód mPFC – PAG, jest odwracalne przez jednokrotne podanie ketaminy. Tym samym, ta właśnie ścieżka neuronalna może w przyszłości stanowić pewien potencjalny cel dla działania leków przeciwdepresyjnych.

Na podstawie:

Franklin, T. B., Silva, B. A., Perova, Z., Marrone, L., Masferrer, M. E., Zhan, Y., Kaplan, A., Greetham, A., Verrechia, V., Halman, A., Pagella, S., Vyssotski, A. L., Illarionova, A., Grinevich, V., Branco, T. I  Gross, C. T. (2017). Prefrontal cortical control of a brainstem social behavior circuit. Nature Neuroscience 20(2), 260-270.

Literatura:

Challis, C., Beck, S. G., & Berton, O. (2014). Optogenetic modulation of descending prefrontocortical inputs to the dorsal raphe bidirectionally bias socioaffective choices after social defeat. Frontiers in Behavioral Neuroscience 8(43).