Wśród biologicznych czynników, które odgrywają istotną rolę w patogenezie AD wyróżnia się m.in. β-amyloid. Jest to białko, które akumuluje się w przestrzeni międzykomórkowej i tworzy tzw. płytki starcze (blaszki/złogi amyloidowe). Złogi β-amyloidu wywierają szkodliwy wpływ na neurony, powodując ich uszkodzenie i obumieranie.
Lokalizacja złogów β-amyloidu w mózgach osób zdrowych oraz chorych na AD
Płytki starcze są jednocześnie biomarkerem AD. Dzięki coraz większej dostępności aparatury służącej do badań neuroobrazowych, możliwe stało się obrazowanie β-amyloidu in vivo. Pierwsze obrazowanie rozmieszczenia złogów amyloidowych przy pomocy PET (pozytonowa tomografia emisyjna) miało miejsce w 2004 roku (Klunk i in., 2004). Na przestrzeni kolejnych lat przeprowadzono wiele badań, w których dokonano ilościowej analizy rozmieszczenia β-amyloidu w mózgach osób chorych na AD i osób zdrowych (odpowiednio dobranych pod względem wieku). Jak pokazują wyniki, ilość płytek starczych w AD jest szczególnie wysoka w obszarach bocznej części płata skroniowego, kory czołowej i ciemieniowej, a także przedklinka, prążkowia i zakrętu obręczy (za: Villemagne i Chételat, 2016). Badania z udziałem osób ze wczesnym stadium AD wykazały, że anatomiczne rozmieszczenie β-amyloidu przypomina wygląd tzw. sieci stanu domyślnego (default network). Jest to sieć wzajemnie połączonych struktur mózgowych odpowiedzialnych m.in. za procesy związane z autorefleksją, świadomy stan spoczynku oraz odpamiętywanie elementów z pamięci epizodycznej (Buckner i in., 2005). Badania podłużne wykazały istotny (choć niewielki) wzrost ilości płytek starczych na przestrzeni czasu – od stadium, w którym nie ma żadnych zmian w zakresie funkcji poznawczych, poprzez ich stopniowe pogarszanie się, aż do diagnozy otępienia (za: Villemagne i Chételat, 2016).
Neuroobrazowanie markerów demencji jako strategia diagnostyczna
Ważnym aspektem jest zjawisko, w którym obserwuje się akumulację pytek starczych u badanych normalnie funkcjonujących pod kątem poznawczym. Taka sytuacja może dotyczyć nawet 25-35% osób. Złogi β-amyloidu występują w obszarach przedczołowych, tylnego zakrętu obręczy oraz w okolicach przedklinka (za: Villemagne i Chételat, 2016). Jest to obserwacja zgodna z badaniami post mortem. Sekcje mózgu pozwoliły zaobserwować, że około 25% osób po 75 roku życia, które nie miały objawów demencji, ma jednocześnie złogi β-amyloidu. Obrazowanie tego typu zmian in vivo - już nawet na przedobjawowym etapie choroby - ma wiele zalet. Umożliwia identyfikację grup ryzyka oraz ocenę zmian powodowanych przez złogi amyloidowe na bardzo wczesnych etapach AD.
Badania pokazują jednak, że zależność między akumulacją β-amyloidu a stopniem deterioracji poznawczej nie jest prosta. Ogólnie przyjmuje się, że u osób z demencją, ilość płytek starczych nie koreluje z ciężkością objawów. Więcej wątpliwości pojawia się w wypadku osób zdrowych – w tym wypadku badania nie są zgodne. Problemy w określeniu kierunku i stopnia zależności wynikają z wielu czynników. Wiążą się z samą metodologią prowadzenia pomiarów. Warto także zauważyć, że szkodliwe działanie β-amyloidu nie ma charakteru bezpośredniego, ale zachodzi za pośrednictwem innych mechanizmów. Istnieje bardzo duże przesunięcie czasowe pomiędzy pojawieniem się markerów demencji w mózgu, a początkiem objawów o charakterze poznawczym. Odkładanie β-amyloidu może rozpocząć się nawet 15 lat przed początkiem choroby. Ilość złogów β-amyloidu w pewnym momencie prawdopodobnie osiąga plateau. Przyjmuje się, że zależność między ilością płytek starczych, stanem funkcji poznawczych i stopniem degeneracji można obserwować jedynie na samym początku zmian.
Obrazowanie β-amyloidu w badaniach klinicznych
Obrazowanie złogów β-amyloidu w mózgu in vivo jest obiecującą szansą powstania nowych propozycji farmakoterapii AD. Badania wykorzystując ten rodzaj metodologii umożliwiają adekwatną selekcję osób, które mogą skorzystać z nowych terapii lekowych. Zapewniają też sprawną i obiektywną weryfikację skuteczności oddziaływania, poprzez ponowny pomiar lokalizujący płytki starcze w mózgu. Obrazowanie in vivo β-amyloidu w praktyce badawczej staje się kluczowe. Umożliwia ocenę zmian neuropatologicznych w czasie. Ponadto jest narzędziem dokładnym, które umożliwia dokonywanie porównywalnych, ilościowych pomiarów, zarówno w określonych strukturach, jak i w całym mózgu. Obrazowanie β-amyloidu wydaje się więc użytecznym narzędziem selekcji osób do badań klinicznych sprawdzających efektywność środków farmakologicznych skoncentrowanych na redukcji złogów β-amyloidu w mózgu. Umożliwia także monitorowanie postępów leczenia i jego wyników.
Dzięki próbom klinicznym oraz badaniom podłużnym powstają propozycje leczenia AD poprzez oddziaływanie na patogenezę choroby, w której duży udział ma akumulacja szkodliwych białek. Tego rodzaju terapia wydaje się być najbardziej efektywna na wczesnych stadiach choroby. Skuteczne leczenie może zostać wdrożone jeszcze przed manifestacją pierwszych objawów AD.
AD jest chorobą leczoną objawowo, a pozytywne skutki terapii nie mają dużego zasięgu. Jest to schorzenie postępujące, które z upływem czasu zabiera pacjentom niezależność, a nawet poczucie tożsamości. W takich sytuacjach do głosu dochodzą zagadnienia etyczne. Wraz z rozwojem badań i wzrostem wiedzy okazuje się, że „pozytywny skan” markera AD, jakim jest β-amyloid, niekoniecznie odpowiada zaawansowanym zmianom funkcjonowania poznawczego. Mogą zatem pojawiać się pytania o etykę postępowania w sytuacji wykrycia zmian patologicznych w mózgu, które nie przekładają się bezpośrednio na jakość funkcjonowania, a na które – póki co – nie ma skutecznego lekarstwa.
Znaczna część badań wykorzystujących badania neuroobrazowe w AD jest dopiero na początkowych etapach rozwoju. Potrzeba czasu na to, by dzięki starannie zaprojektowanym eksperymentom, wyciągnąć wnioski mogące przynieść wymierną korzyść pacjentom. Póki co wyjątkowo ważną implikacją badań prowadzonych w tym obszarze jest idea wczesnego diagnozowania zmian neuropatologicznych. Proces chorobowy może rozpoczynać się nawet dekady przed wystąpieniem pierwszych symptomów, co praktycznie uniemożliwia podjęcie wczesnych form interwencji. Potrzeba zmiany paradygmatu diagnostycznego, w którym wczesna identyfikacja problemu może zapobiec szkodliwym w skutkach zmianom neurodegeneracyjnym.
Literatura:
Buckner, R. L., Snyder, A. Z., Shannon, B. J., LaRossa, G., Sachs, R., Fotenos, A. F., … Mintun, M. A. (2005). Molecular, structural, and functional characterization of Alzheimer’s disease: evidence for a relationship between default activity, amyloid, and memory. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 25(34), 7709–7717. http://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2177-05.2005
Gabryelwicz, T. (2014). Epidemiologia choroby Alzheimera. W: Sytuacja osób chorych na chorobę Alzheimera w Polsce Raport RPO. Pobrano z: https://www.rpo.gov.pl/sites/default/files/Sytuacja%20osób%20chorych%20na%20chorobę%20Alzheimera%20w%20Polsce%20Raport%20RPO.pdf/
Khachaturian, Z. S. (1985). Diagnosis of Alzheimer’s disease. Archives of Neurology, 42(11), 1097–1105.
Klunk, W. E., Engler, H., Nordberg, A., Wang, Y., Blomqvist, G., Holt, D. P., … Långström, B. (2004). Imaging brain amyloid in Alzheimer’s disease with Pittsburgh Compound-B. Annals of Neurology, 55(3), 306–319. http://doi.org/10.1002/ana.20009
Villemagne, V. L., & Chételat, G. (2016). Neuroimaging biomarkers in Alzheimer’s disease and other dementias. Ageing Research Reviews. http://doi.org/10.1016/j.arr.2016.01.004
|
|
|
|
|
|
