Według raportu WHO udary mózgu stanowią drugą najczęstszą przyczynę zgonów na świecie. W roku 2015 NFZ wydał ok. 655 mln zł na ich leczenie[1]. To nie koniec złych wiadomości - liczba ta z roku na rok jest większa. Ryzyko zachorowania rośnie wraz z wiekiem, ale oprócz tego w grę wchodzą czynniki genetyczne, tryb życia – choćby palenie papierosów – czy występowanie innych chorób, szczególnie tych związanych z układem krążenia. Wcześniejsza ocena ryzyka wystąpienia udaru i zastosowanie odpowiedniej prewencji mogłyby zmniejszyć liczbę pacjentów na oddziałach. Jednak etiologia udaru wciąż nie jest do końca poznana, różni się także w zależności od jego podtypu. Żeby ją zgłębić, badacze stosują coraz bardziej wysublimowane techniki analiz wcześniej zgromadzonych danych, między innymi badania asocjacyjne całego genomu (ang. GWAS – Genome-Wide Association Study). Jedno z nich zostało opublikowane w ostatnim numerze Nature Genetics.
GWAS
Warto na początek wspomnieć kilka słów o samej technice GWAS[2]. Gdyby porównać materiał genetyczny dwóch dowolnych osób na naszej planecie, zapewne znaleźlibyśmy więcej podobieństw niż różnic. W końcu obie należą do tego samego gatunku – homo sapiens. Jednak patrząc na kilka milionów nukleotydów, które są różne u każdej z nich, trudno wysnuć jakieś daleko idące wnioski. Ale gdyby tak powiększyć grupę badanych do setek tysięcy? I podzielić ją na dwie grupy, np. osób zdrowych i po przebytym udarze? Wtedy z szumu, na który składają się powtarzalne fragmenty DNA, będą wybijać się te, które się różnią i mogą być statystycznie związane z udarem. Często zmiana nawet jednego nukleotydu, tzw. SNP (ang. Single Nucleotide Polymorphism), może mieć znaczenie. Pozostaje tylko zidentyfikować miejsca w kodzie genetycznym, w których te różnice występują i ustalić, z jakimi genami są związane. To właśnie GWAS. W idealnym świecie tego typu badania powinny być wykonywane każdemu i na tej podstawie lekarze mogliby indywidualnie dopasowywać terapię. Eksperymentalnie stosowano tę technikę w USA na pacjentach z nowotworami, które mogły mieć wielogenowe podłoże. Wiedza o tym, które geny źle działają, pozwalając na rozrost tkanki nowotworowej, dała podstawy do wyboru najlepszej formy leczenia onkologicznego. A czy GWAS może się przydać w badaniu udarów?
Co zbadano?
W opisanym badaniu wykorzystano dane aż 520 tysięcy osób z Europy, Azji, Afryki i Ameryki Łacińskiej zebrane z 29 projektów badawczych. Najpierw porównywano osoby z przebytym udarem i zdrowe. Zidentyfikowano 32 loci, czyli miejsca na chromosomie zajmowane przez określony gen, w tym 22 dotąd nieznane. Cztery z nich były charakterystyczne tylko dla próbek pochodzących z Europy. Większość zawierała warianty dość powszechnie występujące w populacji (określa to tak zwany współczynnik MAF, ang. Minor Allele Frequency). Unikatowe były jedynie dwa loci – sąsiadujących ze sobą genów ICA1L i WDR12, które są wiązane z udarem w wyniku choroby małych tętniczek. Jak pokazały wcześniejsze badania, markery tej choroby widoczne w neurobrazowaniu korelują z konkretnymi wariantami wspomnianych genów.
Udar a choroby układu krążenia
Następnie dokonano rozróżnienia w grupie z udarem na podtypy. 20 loci było istotne statystycznie wśród wszystkich udarów niedokrwiennych, 6 połączono z udarem związanym ze zmianami w dużych tętnicach domózgowych, 4 z udarem spowodowanym zatorami pochodzenia sercowego. Dla tego ostatniego podtypu tylko wśród Europejczyków, szczególnie wyróżniał się gen dla czynnika transkrypcyjnego PITX2, który wiązany jest również z migotaniem przedsionków. Wskazuje to na podobne podłoże genetyczne obu schorzeń. Rzeczywiście, większa część ze zidentyfikowanych loci ma związek z chorobami sercowo-naczyniowymi. Porównując badania GWAS związane z układem krążenia z uzyskanymi tutaj wynikami, znaleziono aż 17 wspólnych loci. Wśród nich te uznawane za czynnik ryzyka podwyższonego ciśnienia krwi były związane z każdym typem udaru, udar spowodowany zatorami mięśnia sercowego wiązał się z miażdżycą, a udar z powodu choroby małych tętniczek – z wysokim poziomem cholesterolu. Zaobserwowano też nadekspresję trzech genów, które są odpowiedzialne m.in. za spadek kurczliwości mięśni serca, jego powiększenie i metabolizm szczawiooctanu.
Jednak sama wiedza o tym, że 32 loci mogą być zaangażowane w etiologię udaru, wciąż niewiele mówi. Każdy z genów znajdujących się w tych obszarach na nici DNA może mieć przecież wiele wersji. Dlatego kolejnym krokiem była identyfikacja konkretnych wariantów, czyli wspomnianych SNP, które mogą przyczynić się do wystąpienia udaru. Dzięki temu uzyskano jeszcze silniejsze asocjacje. Żeby sprawdzić, czy wyróżnione SNP wpływają na sąsiadujące geny, zastosowano analizę każdego locus uwzględniającą cechę ilościową, metylację i ekspresję białek. 11 loci wchodziło w interakcje z innymi genami, dając efekt plejotropowy, czyli taki, kiedy jeden gen wpływa na wiele cech fenotypowych. Efekt ten może różnić się w zależności od typu komórki, w której dochodzi do ekspresji.
Sprawdzono też, czy któreś spośród 149 genów znajdujących się w obrębie tych 32 loci stanowią cel dla obecnie stosowanych leków przy udarze. Okazało się, że stosowane substancje działają na 16 z nich, przy czym dwie (cilostazol, alteplaza) wykorzystuje się w terapii przeciwzakrzepowej.
Podsumowanie
Tego typu analizy są ważne z kilku względów. Przede wszystkim stanowią dobre źródło wiedzy. W tym wypadku potrojono liczbę poznanych loci związanych z udarem. Zidentyfikowano wśród nich takie, które odpowiadają za mechanizmy niełączone wcześniej z omawianym zespołem klinicznym. Po raz pierwszy część analiz wykonano na danych pochodzących spoza Europy. Udowodniono, że ponad połowa powiązań dotyczy chorób układu krążenia, a w szczególności wiąże się z wysokim ciśnieniem krwi. Potwierdzają to dane epidemiologiczne, które mówią w tym wypadku o głównym czynniku ryzyka.
Nowe informacje mogą pomóc w lepszym poznaniu etiologii udarów i ich leczeniu. Powstaje jednak pytanie, jak dalece są one wiarygodne. Należy bowiem pamiętać, że otrzymane w tym badaniu dane to jedynie luźne korelacje, a nie zależność przyczynowo-skutkowa. Odkryty gen może działać na zupełnie inny proces, dla którego udar jest jedynie jednym z efektów pośrednich. Oczywiście nie znaczy to wcale, że powinno się zaniechać takich badań. Coraz większa liczba publikacji na ten temat jest powodem do radości, tym bardziej że sama metoda GWAS jest bardzo kosztowna i czasochłonna.
Na podstawie:
Malik R., et al. (2018), ‘Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes’, Nature Genetics, 50 (4), 524–537.
Bibliografia:
|
|
|
|
|
|
