Cryptococcus gattii i Candida auris - dwa grzyby w barszcz

Cryptococcus gattii i Candida auris - dwa grzyby w barszcz

Autorką tekstu jest dr Ewa Krawczyk, właścicielka i autorka bloga Sporothrix

Pierwszy grzyb – Cryptococcus gattii

Pierwszym grzybem, który przychodzi na myśl, kiedy zastanawiamy się nad drobnoustrojami powodującymi zakażenia w układzie nerwowym, jest kryptokok. Jak pisałam już dawno temu, posługujący się językiem angielskim mają nawet stworzoną w tym celu mnemotechnikę: trzy C – Cryptococcus, capsule (otoczka) i CNS (ośrodkowy układ nerwowy). Grzyb ten – a do niedawna mówiło się głównie o jednym gatunku, Cryptococcus neoformans – wykazuje rzeczywiście specjalne powinowactwo do układu nerwowego, choć powoduje także zakażenia w innych narządach i układach.

I mimo że świat mykologiczny nie zapomina bynajmniej C. neoformans jako o czynniku sprawczym poważnych infekcji u ludzi, w ostatnich latach to inny gatunek, Cryptococcus gattii, zaczął przyciągać uwagę naukowców i lekarzy.

Choć C. gattii genetycznie oddzielił się od swego kuzyna C. neoformans już dość dawno (jakieś kilkadziesiąt milionów lat temu), do lat 90. zeszłego wieku uważany był za odmianę C. neoformans, a uznano go za osobny gatunek dopiero w 2002 roku. Początkowo stwierdzany tylko w niektórych regionach świata – na terenach tropikalnych czy subtropikalnych (Australia, Papua-Nowa Gwinea) - występuje obecnie na całym globie. Szczególną sensację wywołał, powodując wybuch epidemii na terenach prowincji Kolumbia Brytyjska w Kanadzie w 1999, oraz rozprzestrzeniając się na początku XXI wieku na sąsiadujące tereny USA – stany Waszyngton i Oregon. I coraz bardziej lubi zaznaczać swoją obecność.

Gatunek C. gattii dzieli się na dwa serotypy i cztery typy molekularne (choć obecnie specjaliści sugerują także istnienie osobnych i podobnych do siebie gatunków – być może prawidłowo powinno się mówić o tym grzybie per „Cryptococcus gattii sensu lato”). Typy te odzwierciedlają znaczenie drobnoustroju pod względem epidemiologicznym i klinicznym. Na przykład: typy VGIII i VGIV odpowiedzialne są za zakażenia u osób z immunosupresją (często zakażonych wirusem HIV) w Afryce i USA, natomiast typy VGI i VGII powodują zakażenia u osób ogólnie zdrowych w Australii czy na zachodzie Stanów Zjednoczonych. To „wyłamywanie się z oportunistycznych ramek” (czyli powodowanie zakażeń nie tylko u ludzi z upośledzeniami układu odpornościowego) bardzo dobrze charakteryzuje C. gattii (choć widoczne jest także, acz w sporo mniejszym stopniu, u jego kuzyna C. neoformans).

Cryptococcus gattii jest drożdżakiem o okrągłych lub owalnych komórkach. Wytwarza piękną grubą polisacharydową otoczkę. W naturze rozmnaża się, jak przystało na przyzwoitego drożdżaka, bezpłciowo przez pączkowanie, ale i za pomocą zarodników płciowych – wdychanie ich, jak i całych komórek grzybów może zapoczątkować infekcję w organizmie człowieka. Diagnostycznie łatwo go odróżnić od C. neoformans, bo rosnąc na specjalnym podłożu z L-kanawaniną (CBD) zmienia jego kolor na uroczo niebieski.

Cryptococcus gattii i Candida auris - dwa grzyby w barszcz

Fig. 1. Od lewej na górze zgodnie z ruchem wskazówek zegara: C. gattii rozmnażający się bezpłciowo przez pączkowanie; oraz płciowo - przez produkcję zarodników (czterech pięknych bazydiospor) (skaningowa mikroskopia elektronowa, oba zdjęcia z publikacji nr 3); C. gattii zmienia kolor podłoża CBD na niebieski; komórka kryptokoka z otoczką polisacharydową, barwienie tuszem (oba zdjęcia z publikacji nr 1).

Występowaniem w przyrodzie także różni się od krewniaka – lubi rosnąć na drzewach. Kiedy sądzono, że występuje tylko w Australii, uważano też, że związany jest mocno z eukaliptusami, zwłaszcza Eucalyptus

camadulensis and E. tereticornis – i na tych terenach rzeczywiście tak jest. Natomiast w innych częściach świata lubi bytować na, ocenia się, 54 innych gatunkach drzew, w tym na klonach, olszach, daglezjach i jałowcach. Nie pogardzi oczywiście ziemią dookoła drzew, wodą (słodką i słoną), a także obuwiem ludzi bywających na terenach zadrzewionych czy oponami samochodów.  Z miejsc tych lubi sobie „skoczyć” na jakiś poruszający się organizm: człowieka, kota, psa, czy jeszcze inne zwierzę – i spowodować zakażenia.

Cryptococcus gattii i Candida auris - dwa grzyby w barszcz

Fig. 2. Biologia C. gattii według CDC. Grzyb żyje na drzewach. Ludzie i zwierzęta zakażają się wdychając zarodniki bądź wysuszone komórki grzybów. Te powodują infekcje płucne, a także przemieszczają się drogą krwi (samodzielnie i w makrofagach) do innych narządów i układów, w tym do układu nerwowego.

W powodowaniu zakażeń pomagają mu liczne, choć jeszcze dość słabo poznane, mechanizmy zjadliwości. Należą do nich na przykład: otoczka, która umożliwia uniknięcie fagocytozy, zdolność przeżycia i namnażania się w makrofagach płucnych, wytwarzanie rozmaitych enzymów neutralizujących czynniki gospodarza nastawione na zniszczenie grzyba, a także, prawdopodobnie, umiejętność samodzielnego przemieszczania się przez środbłonek naczyń krwionośnych w mózgu oraz wykorzystywania w tym celu monocytów niczym koni trojańskich. Parę lat temu opisano jeszcze jeden fascynujący mechanizm, dzięki któremu grzyby C. gattii mogą jeszcze sprytniej robić krzywdę ludziom. W odpowiedzi na wolne rodniki produkowane w celach obronnych przez organizm, komórki grzyba siedzące w makrofagu przystępują do podziału pracy. Część z nich zmienia sobie kształt mitochondriów, co między innymi powoduje, że nie ulegają podziałom oraz stają się mało wrażliwe na atak ze strony gospodarza. Co więcej, w ten sposób dają szansę innym komórkom - tym, które nie przebudowują sobie mitochondriów - na znacznie szybsze podziały we wnętrzu makrofaga. W konsekwencji prowadzi to ogólnego zwiększenia liczby zakaźnych komórek grzybów w pojedynczym makrofagu i w organizmie gospodarza. Obserwowane zjawisko to przykład ewolucji „socjalnej” patogenu, kiedy to na „poświęceniu” ze strony niektórych członków populacji (wejściu w stan nienamnażania się) zyskuje cała ppopulacja (inni członkowie namnażają się szybciej i wygrywają z systemami obronnymi makroorganizmu).

C. gattii, podobnie jak C. neoformans, wykazuje silne powinowactwo do układu nerwowego, powodując kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Najczęstszymi objawami są bóle głowy, stany obniżonej świadomości, drgawki i zaburzenia widzenia, bóle karku i gorączka. Grzyb lubi sobie także rosnąć w samej tkance mózgowej - zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych łączy się wówczas ze wzrostem mas grzybiczych (kryptokokom) w mózgu, powodując bardzo silne i uniemożliwiające normalne funkcjonowanie bóle głowy, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, ubytki słuchu i wzroku, a także zaburzenia świadomości, prawdopodobnie na skutek niedokrwienia tkanek. Charakterystyczny dla zakażenia C. gattii jest też tzw. frozen brain („zamrożony mózg”), kiedy to mamy do czynienia ze zwiększonym ciśnieniem płynu mózgowo-rdzeniowego wskutek zaburzeń absorbcji spowodowanych zakażeniem. Zazwyczaj skutkowałoby to wodogłowiem – widocznym np. przy użyciu tomografii komputerowej powiększeniem komór mózgowych. Jednak w zakażeniu C. gattii duża ilość grzybów, a szczególnie ich grubych polisacharydowych otoczek może utwardzić („zamrozić”) tkankę mózgową, tak, że do powiększenia komór nie dochodzi (choć wodogłowie bywa również opisywane w przebiegu kryptokokozy mózgu). Powikłania po mózgowo-oponowej infekcji C. gattii mogą być długotrwałe i obejmować utratę wzroku, słuchu, rozmaite ubytki i zaburzenia neurologiczne, porażenia nerwów czaszkowych czy zaburzenia koordynacji ruchowej ciała.

Cryptococcus gattii i Candida auris - dwa grzyby w barszcz

Fig. 3. Frozen brain na skutek obecności C. gattii w mózgu, tomografia komputerowa, zdjęcie z publikacji nr 2.

Leczenie kryptokokoz z użyciem leków przeciwgrzybiczych trwa długo (przynajmniej 6 miesięcy), w wielu przypadkach konieczne jest także chirurgiczne usunięcie kryptokokom, a także umożliwienie odpływu płynu mózgowo-rdzeniowego przez sztuczne przetoki. Infekcje powodowane przez C. gattii klasyfikuje się jako rzadkie. Ich śmiertelność wynosi około 20%.

Drugi grzyb w barszcz – Candida auris

Uważne czytelniczki i uważni czytelnicy mojego bloga mogą w tej chwili zauważyć: „czy przypadkiem przy omawianiu zakażeń drożdżakowych nie powinno się wspomnieć o grzybach z rodzaju Candida?” Mieliby oczywiście dużo racji, bo grzyby te jak najbardziej potrafią zakażać wiele narządów człowieka i powodować infekcje układowe (nie należy ich jednak mylić z nieistniejącą „chroniczną kandidą”, odpowiedzialną za wszystko, od gradobicia po koklusz), w tym zapalenie opon mózgowych i mózgu. Co więcej, w tej chwili największe zaniepokojenie badaczy-mykologów budzi nie tylko te pięć podstawowych gatunków z rodzaju Candida (o których pisałam przy okazji wyżej wspomnianych starych notek: C. albicans, glabrata, tropicalis, parapsilosis, krusei), ale gatunek całkiem nowy, który pojawił się w 2009 roku, w Japonii, u pacjentki z zakażeniem ucha, a w tej chwili rozpełzł się (i nadal rozpełza) po całym świecie.
Mowa o Candida auris.

Cryptococcus gattii i Candida auris - dwa grzyby w barszcz

Fig. 4. Od lewej na górze zgodnie z ruchem wskazówek zegara: komórki Candida auris (zdjęcie z publikacji nr 5; wzrost C. auris w laboratorium (zdjęcie CDC); zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, komór oraz krwotok dokomorowy u pacjenta zakażonego C. auris (skan MRI, zdjęcie z publikacji nr 6); mapa globalnego rozprzestrzeniania się C. auris (rycina z publikacji nr 8).

Oprócz powodowania zakażeń inwazyjnych w różnych narządach Candida auris może zakażać układ nerwowy. Zakażenia te objawiają się jako zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenie komór mózgu, a także ropnie mózgu. Na infekcje narażeni są przede wszystkim ludzie z obniżoną odpornością, pacjenci z cukrzycą, chorobami płuc i nerek, osoby długo przebywające w szpitalach, a także długo leczone lekami przeciwgrzybiczymi i antybiotykami. Specjalistów martwią najbardziej te trzy aspekty zakażeń, których czynnikiem etiologicznym jest C. auris:

1. Zakażenia są trudne do identyfikacji z użyciem obecnie istniejących i komercyjnie dostępnych metod diagnostycznych, C. auris szczególnie łatwo pomylić z innymi grzybami z rodzaju Candida, co prowadzić może do opóźnienia diagnozy oraz wdrożenia właściwej terapii.

2. Notowano epidemie w szpitalach – grzyb swobodnie i długo przeżywa na rozmaitych sprzętach i powierzchniach szpitalnych oraz kolonizuje pacjentów i personel, łatwo się dzięki temu przenosi z miejsca na miejsce, z osoby na osobę, a w dodatku bywa niewrażliwy na standardowe metody dezynfekcji. Z drugiej strony – nie wiadomo, co stanowi rezerwuar C. auris poza środowiskiem szpitalnym.

3. Grzyb wykazuje wysoką oporność na wiele leków przeciwgrzybiczych, w tym azole (ogromna większość wyizolowanych dotychczas szczepów była oporna na flukonazol), amfoterycynę B, a niektóre szczepy także na echinokandyny.
Candida auris należy więc do tzw. superbugs – drobnoustrojów, które powodują epidemiczne w środowiskach szpitalnych, ciężkie i bardzo trudne do leczenia infekcje. Obecnie śmiertelność zakażeń powodowanych przez C. auris szacuje się nawet na 60%.

Jak podaje Słownik Języka Polskiego PWN: „Dwa grzyby w barszcz. Jeden grzyb ma wystarczyć, niekiedy to powiedzenie rozbudowywano o zapowiedź niestrawności. Już w XVII wieku wskazywano na szkodliwość dwugrzybnego barszczu.” W notce dzisiejszej starałam się nie tylko zainteresować Czytelniczki i Czytelników zaskakującymi faktami z życia grzybów, ale i podkreślić to, co od pewnego czasy powtarzają specjaliści: zakażenia grzybicze są pomijane. W słusznych staraniach celem znalezienia skutecznych przeciw groźnym bakteriom antybiotyków czy szczepionek przeciw równie groźnym wirusom zapominamy czasem o grzybach. Myślimy o nich tak, jak w przeszłości: nie powodują epidemii, zwykle (poza wyjątkami) nie lubią przenosić się między ludźmi, leczenie zakażeń przez nie powodowanych jest dość łatwe, a w ogóle to kojarzą się z mało przyjemnymi może, ale raczej nie niebezpiecznymi infekcjami, typu zakażenia paznokci czy stóp. Tymczasem obecnie około 300 milionów ludzi na świecie cierpi z powodu grzybic, a ponad półtora miliona umiera rocznie z ich powodu. Te najgroźniejsze grzyby to właśnie Candida (w tym auris), kryptokoki oraz Aspergillus sp. Liczba zakażeń grzybiczych globalnie rośnie, także u ludzi z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym, a leków – jak widać na przykładzie C. auris – może wkrótce zacząć brakować. Warto również pamiętać, że niszczycielska działalność grzybów nie ogranicza się bynajmniej do ludzi – różne gatunki tych drobnoustrojów niszczą plony, a także wiążą się z masowym ginięciem całych populacji płazów, nietoperzy, pszczół i innych zwierząt.

Lekceważenie tego wszystkiego może szybko obrócić się przeciwko nam.

Literatura:

  1. Hoang LMN et al. Cryptococcus gattii: a Review of the Epidemiology, Clinical Presentation, Diagnosis, and Management of This Endemic Yeast in the Pacific Northwest. Clinical Microbiology Newsletter 33:24,2011
  2. Akins PT, Jian B. The Frozen Brain State of Cryptococcus gattii: A Globe‑Trotting, Tropical, Neurotropic Fungus. Neurocrit Care 2018, https://doi.org/10.1007/s12028-018-0538-4
  3. Byrnes EJ III et al. Cryptococcus gattii: an emerging fungal pathogen infecting humans and animals. Microbes and Infection 13 (2011) 895e907
  4. Voelz K et al. Division of labour’ in response to host oxidative burst drives a fatal Cryptococcus gattii outbreak. NATURE COMMUNICATIONS 2014, 5:5194
  5. Satoh K et al. Candida auris sp. nov., a novel ascomycetous yeast isolated from the external ear canal of an inpatient in a Japanese hospital. Microbiol Immunol 2009; 53: 41–44
  6. Singhal T et al. Successful treatment of C. auris shunt infection with intraventricular caspofungin. Medical Mycology Case Reports 22 (2018) 35–37
  7. Meis JF, Chowdhary A. Candida auris: a global fungal public health threat. Lancet Infect Dis 2018, S1473-3099(18)30609-1
  8. Chowdhary A et al. Candida auris: A rapidly emerging cause of hospital-acquired multidrug-resistant fungal infections globally. PLOS Pathogens 2017, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006290
  9. Stop neglecting fungi. Editorial, NATURE MICROBIOLOGY 2, 17120 (2017)
Autorką tekstu jest dr Ewa Krawczyk, właścicielka i autorka bloga Sporothrix Bohater dzisiejszej notki, paciorkowiec Streptoc... czytaj więcej
Gorączka Zika (ang. Zika fever) jest chorobą zakaźną, a czynnik wywołujący infekcję to wirus Zika (ang. Zika virus, ZIKV). Na... czytaj więcej
Autorką tekstu jest dr Ewa Krawczyk, właścicielka i autorka bloga Sporothrix Pierwszy grzyb – Cryptococcus gattii Pierwszym g... czytaj więcej
Autorką tekstu jest dr Ewa Krawczyk, właścicielka i autorka bloga Sporothrix Czy słyszeliście może o zabiegu zwanym „vaginal... czytaj więcej